La fibrose kystique (FK) est une maladie génétique causée par la mutation du gène codant pour la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). Celle-ci présente un défaut sur le canal à ions chlorures affectant ainsi entre autres la viscosité des muqueuses au niveau du système respiratoire. Cet environnement est alors propice aux colonisations bactériennes opportunistes sous la forme de biofilm. Burkholderia cepacia, bacille Gram-négatif mobile, multi-résistant aux antibiotiques et hautement transmissible, s'avère d'une extrême virulence pour les patients atteints de FK. Cette bactérie pathogène désigne en fait un ensemble de neuf souches rassemblées sous le nom de « complexe B. cepacia » (CBC). Au moins huit de ces neuf souches produisent un exopolysaccharide nommé Cepacian. Celui-ci est constitué d'un motif de répétition heptasaccharidique composé notamment de l'enchaînement α-D-Rhap-( 1→4 )-α-D-GlcpA. Le D-rhamnose (ou 6-deoxy-D-mannose) est un composant de glycoconjugués des parois de bactéries pathogènes mais ce sucre rare est absent chez l'homme. Ce dernier présente donc un fort potentiel antigénique dans le cadre de la préparation d'un vaccin entièrement synthétique et spécifique contre B. cepacia. L'élaboration de celui-ci consiste en un activateur universel immunogénique peptidique (Tc-épitope), PADRE ou P2TT préalablement synthétisés,
fonctionnalisé par une unité antigénique spécifique. Dans ce but, deux tri-O·saccharides constituants du LPS de B. cepacia et composés majoritairement de D-rhamnose, ainsi que des fragments du motif de répétition de l'exopolysaccharide (EPS) du CBC ont été synthétisés. Des méthodes de synthèses orthogonales ont été optimisées avec de très hauts rendements sur les cinq différents sucres constituant l'EPS ou les LPS du CBC, et plus spécifiquement sur le D-rhamnose. Une série de glycosylation suivie d'une conjugaison finale via une addition radicalaire ou une métathèse croisée a conduit à deux méthodes de conjugaison pour la synthèse de vaccins potentiels, ceci constituant le but final du projet. La synthèse linéaire en 21 étapes a conduit au trisaccharide, α-D-Rhap-(1→3)-α-D-Rhap-(1→2)-α-D-Rhap, avec 36% de rendement global (ou 19% en 18 étapes optimisables). Un rendement de 28% a été obtenu pour une synthèse séquentielle en 17 étapes pour le trisaccharide majeur du LPS, α-D-Rhap-(1→3)-α-D-Rhap-(1→4)-α-D-Galp. La conjugaison de ce dernier sur T-cell épitope constituera l'ultime étape afin d'obtenir un vaccin potentiel entièrement synthétique. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Vaccin synthétique, T-cell épitope, Burkholderia cepacia, Fibrose kystique, Oligosaccharide, D-rhamnose, Complexe B. cepacia.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMUQ.1929 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Shiao, Tze Chieh |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Detected Language | French |
| Type | Mémoire accepté, PeerReviewed |
| Format | application/pdf |
| Relation | http://www.archipel.uqam.ca/1929/ |
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