Malgré 30 ans de recherche aucun vaccin VIH n'a permis d'apporter une protection efficace et de manière stable. Au regard des échecs obtenus jusqu'à présent, de nouvelles formes vaccinales ont été développées. Parmi ces dernières les VLP présentent l'avantage notables d'être très immunogènes du fait de leur forme particulaire mimant les virus natifs, et sécuritaire puisque ne véhiculant pas de génome viral. Ce travail de thèse a pour objectif d’établir et d’évaluer une stratégie vaccinale utilisant ces VLP administrées par voies muqueuses dans le but d’initier une réponse humorale et cellulaire au niveau systémique et muqueux. Dans cette étude, nous avons montré que la voie muqueuse est indispensable pour l’induction d’une réponse locale forte. De plus, nos résultats révèlent que la forme particulaire de l’antigène est décisive dans la génération d’une immunité de qualité, générant une réponse TFH forte, une réponse cellulaire locale polyfonctionnelle ainsi qu’une réponse humorale forte et stable dans le temps, caractérisée par des anticorps de qualité.Cherchant à mieux caractériser la stratégie vaccinale établie, nous avons analysé les mécanismes de prise en charge des VLP et d’initiation de la réponse immunitaire après administration IN. Nous avons observé que de nombreuses cellules de l’immunité innée pulmonaire, notamment les macrophages alvéolaires et les neutrophiles, captaient massivement les VLP limitant alors la réponse TFH et potentiellement la réponse humorale qui en découle. Au final, ce travail de thèse aura permis de mettre en avant la voie d’immunisation muqueuse ainsi que la forme particulaire de l’antigène dans la mise en place d’un vaccin VIH. / Currently no HIV vaccine elicit full and stable protection against viral acquisition. In view of the failures until now, new vaccines strategies were developed. Among these, VLP have the advantage to be highly immunogenic because of their particulate structure mimicking native pathogens and safe because of the lack of viral genome.This thesis work aims to develop and evaluate a VLP-based vaccine strategy by mucosal administration in order to initiate systemic and local humoral and cellular responses. In this study, we showed that the mucosal administration is mandatory to generate a strong local immunity. Moreover, our results show that particular form of the antigen is crucial in the generation of the quality of the immune response, generating strong TFH response, polyfunctional T-cell responses in the mucosa and a strong and stable humoral response characterized by high-quality antibodies.We also investigated mechanisms involved in the generation of immune responses following IN VLP injections. We determined which cells take in charge VLP and their role in the followed immune responses. Our preliminary results show many innate immune cells in the lungs, such as alveolar macrophages and neutrophils, have an important role in the particles uptake, limiting TFH response and potentially the followed humoral response.Finally, this thesis work will show the determining role of the mucosal route of immunization and the particulate form antigen for the development of an HIV vaccine.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2016PA066321 |
| Date | 14 September 2016 |
| Creators | Vazquez, Thomas |
| Contributors | Paris 6, Bellier, Bertrand |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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