La physiopathologie de la GVHa implique de nombreux mécanismes aboutissant à ces lésions tissulaires responsables d'une comorbidité majeure en allo-CSH. L'objectif principal de notre étude a été d'identifier des marqueurs précoces de GVHa et d'explorer leurs rôles dans la physiopathologie de ce phénomène. Quarante-deux cytokines ou chémokines, ont été étudiés à J0 dans le sérum de 109 patients allogreffés avec un conditionnement d'intensité réduite. Nous avons complété ce travail par une étude cinétique à différents temps de l'allo-CSH et une étude histologique de biopsies coliques de patients atteints de GVHa. A J0 de l'allo-CSH, seule la mesure de CX3CL1 J0 était significativement plus élevée chez les patients développant par la suite une GVHa en comparaison aux patients indemnes de GVHa (P=0 ,04). Cette observation persistait à J30 et J50 post allo-CSH mais pas à J100 (P=0,02, P=0,03 et P=0,12, respectivement). L'étude des dosages sériques avant le conditionnement (J-30) ne retrouvait pas de différence significative entre ces 2 groupes. L'analyse phénotypique des différents types cellulaires a mis en évidence une augmentation signification de la proportion de lymphocytes CD8+CX3CR1+ chez les patients présentant une GVHa (P=0,01). L'analyse histologique de biopsies coliques (n=12) montrait une nette augmentation de l'expression de CX3CL1 au niveau des cellules épithéliales de la muqueuse intestinale en cas de GVHa ainsi que la présence de cellules mononuclées CX3CR1+ aux contacts de ces cellules épithéliales. Les résultats de cette étude suggèrent fortement l'implication de CX3CL1 et de son récepteur CX3CR1 dans la physiopathologie de la GVHa. / This study investigated the role of cytokines and chemokines in acute graft-versus host disease (aGVHD) incidence and severity in 109 patients who underwent reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation (HSCT). Among the 42 cytokines tested at day 0, only CX3CL1 levels at day 0 was significantly associated with grades II to IV aGVHD development (P=0.04). Increased levels of CX3CL1 at day 30 and day 50 post-HSCT were also significantly associated with aGVHD (P=0.02 and P=0.03, respectively). No such association was found before conditioning regimen or at day 100 post-HSCT. Because the receptor for CX3CL1 is CX3CR1, the number of CX3CR1+ cells was determined by flow cytometry. The CX3CR1+CD8+T cell proportion was significantly higher in patients with aGVHD than those without aGVHD (P=0.01). To investigate the distribution of the CX3CL1/CX3CR1 axis in the anatomic sites of aGVHD, CX3CL1 and CX3CR1 levels were studied using an in situ immunohistochemical analysis on gastro-intestinal biospsies of patients with intestinal aGVHD. CX3CL1 expression was significantly increased in the epithelial cells and mononuclear cells of the lamina propria. CX3CR1+ cells mononuclear cells were identified in close contact with epithelial cells. These findings strongly suggest the implication of the CX3CL1/CX3CR1 axis in the pathogenesis of aGVHD.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2014PA066385 |
| Date | 27 October 2014 |
| Creators | Davaine, Eolia |
| Contributors | Paris 6, Mohty, Mohamad |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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