Les récentes technologies génomiques à haut-débit ont ouvert la voie aux études d'association visant la caractérisation systématique à l'échelle du génome des facteurs génétiques impliqués dans l'apparition des maladies génétiques complexes, telles que l'asthme et le diabète. Dans ces études, le déséquilibre de liaison (linkage disequilibrium, LD) reflète l'existence de dépendances complexes au sein des données génétiques et joue un rôle central, puisqu'il permet une localisation précise des facteurs génétiques. Néanmoins, la haute complexité du LD, ainsi que la dimension élevée des données génétiques, constituent autant de difficultés à prendre en compte. Les travaux de recherche réalisés au cours de cette thèse se sont placés dans cette perspective. La contribution des travaux de recherche présentés est double, puisqu'elle est à la fois théorique et appliquée. Sur le plan théorique, nous avons proposé une nouvelle approche de modélisation du LD. Elle est basée sur le développement d'un modèle issu du domaine de l'intelligence artificielle et de l'apprentissage automatique, la forêt de modèles hiérarchiques à classes latentes (FMHCL). Les nouveautés les plus significatives introduites sont la possibilité de prendre en compte la nature floue du LD et de hiérarchiser les différents degrés de LD. Un nouvel algorithme d'apprentissage supportant le passage à l'échelle, nommé CFHLC, a été développé et décliné en deux versions: la première nécessitant le découpage du génome en fenêtres contiguës pour résoudre le problème de passage à l'échelle, et la seconde (CFHLC+), plus récente et évoluée, résolvant le problème au moyen d'une fenêtre glissante sur le chromosome. A l'aide d'un jeu de données réelles, la comparaison de la méthode CFHLC avec des méthodes concurrentes a montré qu'elle offre une modélisation plus fine du LD. En outre, l'apprentissage sur des données présentant des patrons de LD variés a démontré la capacité de la FMHCL a reproduire fidèlement la structure du LD. Enfin, l'analyse empirique de la complexité de l'apprentissage a montré la linéarité en temps lorsque le nombre de variables à traiter augmente. Sur le plan appliqué, nous avons exploré deux pistes de recherche: la recherche de causalités et la visualisation synthétique et intuitive du LD. D'une part, une étude systématique de la capacité des FMHCL à la recherche de causalités est illustrée dans le contexte de la génétique d'association. Ce travail a établi les bases du développement de nouvelles méthodes de recherche dédiées à la découverte de facteurs génétiques causaux pour les études d'association à l'échelle du génome. D'autre part, une méthode a été développée pour la visualisation synthétique et intuitive du LD adaptée aux trois principales situations que peut rencontrer le généticien: la visualisation du LD de courte distance, de longue distance et dans un contexte pangénomique. Cette nouvelle méthode apporte des atouts majeurs qui sont les suivants: (i) le LD par paires (deux variables) et le LD multilocus (deux variables ou plus) sont simultanément visualisés, (ii) le LD de courte distance et le LD de longue distance sont facilement distingués, et (iii) l'information est synthétisée de manière hiérarchique.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00628759 |
| Date | 22 September 2011 |
| Creators | Mourad, Raphaël |
| Publisher | Université de Nantes |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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