Die Familie der Adhesion-G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (aGPCR) stellt die zweitgrößte Gruppe der GPCR dar. Ein strukturelles Charakteristikum der aGPCR ist der modular aufgebaute N-Terminus, welcher eine GPCR-proteolytic site (GPS) mit einem konservierten Spaltungsmotiv enthält. Trotz der hohen medizinischen Relevanz dieser Rezeptorgruppe sind für die meisten der 33 humanen Vertreter der aGPCR bis heute weder Funktion noch endogener Agonist bekannt. Um sie jedoch zukünftig als potentielle Angriffspunkte diagnostisch und therapeutisch nutzen zu können, kommt der umfassenden Charakterisierung der aGPCR hinsichtlich ihrer Aktivierungsmechanismen und Signaltransduktion große Bedeutung zu.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine kurze Peptidsequenz im C-terminalen Bereich des N-Terminus (Stachel-Sequenz genannt) als gebundener Agonist der aGPCR fungiert und G-Protein-vermittelte Signalwege aktiviert. Dazu wurden ortsgerichtete Mutagenesestudien durchgeführt und synthetisierte Peptide analog der Stachel-Sequenz der aGPCR in funktionellen second messenger-Akkumulationsexperimenten getestet. Während die Untersuchungen des Aktivierungsmechanismus an den bereits initial charakterisierten Rezeptoren GPR126 und GPR133 unternommen wurden, konnten 11 weitere aGPCR hinsichtlich ihrer Kopplung an G-Proteine, Expression und ihres autoproteolytischen Spaltungsverhaltens in vitro analysiert werden. Dabei ist herauszustellen, dass alle untersuchten aGPCR an das Gs-Protein koppeln. GPR115, GPR116 und GPR128 zeigten sogar eine multiple Kopplung an Gs-, Gq- und Gi-Proteine. Weiterhin konnte dargelegt werden, dass die Zerstörung hoch konservierter Disulfidbrückenbindungen innerhalb der GPS durch Aminosäuresubstitution in einer konstitutiven Aktivierung des Wildtyp-Rezeptors resultiert.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa.de:bsz:15-qucosa-165944 |
| Date | 17 December 2015 |
| Creators | Schön, Julia |
| Contributors | Universität Leipzig, Medizinische Fakultät, Prof. Dr. med Torsten Schöneberg, Prof. Dr. Annette Beck-Sickinger, Prof. Dr. Uwe Wolfrum |
| Publisher | Universitätsbibliothek Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
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