Les gangliosides représentent une classe de glycosphingolipides porteurs d’un ou plusieurs résidus d’acide sialique. Alors que les tissus sains adultes expriment principalement des gangliosides de la série-a, l’expression des gangliosides complexes des séries b- et c- est limitée au système nerveux central. Une augmentation d’expression de ces gangliosides complexes est cependant observée sous certaines conditions physiopathologiques, notamment dans les cancers d’origine neuro-ectodermique. Ainsi, le GD3 et le GD2 sont des marqueurs oncofœtaux du mélanome et du neuroblastome où ils favorisent la prolifération, la migration et la différenciation cellulaires, ainsi que l’angiogenèse. L’objectif de ma thèse a été de déterminer l’influence des gangliosides complexes dans la progression et l’agressivité du cancer du sein. A cet effet, nous avons établi un modèle dérivant des cellules de cancer du sein MDA-MB-231 qui expriment la GD3 synthétase. Ces cellules expriment des gangliosides des séries b- et c- à leur surface, principalement le GD2, et se caractérisent par une augmentation de la migration et des capacités de prolifération en absence de facteurs de croissance. Ce phénotype prolifératif a été confirmé in vivo par des expériences de xénogreffes chez des souris immunodéficientes. Nous avons pu démontrer que l’expression de la GD3 synthétase renforce l’agressivité des cellules MDA-MB-231 par un mécanisme d’activation spécifique du récepteur c-Met et des voies de signalisation cellulaire MEK/ERK et PI3K/Akt. Les derniers résultats indiquent que le disialoganglioside GD2 joue un rôle essentiel dans la spécificité d’activation du récepteur c-Met dans les cellules MDA-MB-231. / Gangliosides define a class of glycosphingolipids with one or more sialic acid residues. Whereas normal human tissues mainly express a-series gangliosides deriving from GM3, the expression of complex gangliosides from b- and c-series is limited to the central nervous system and developing tissues during embryogenesis. However, an increase of complex gangliosides expression is observed in several pathological conditions including neuro-ectoderm-derived cancers. Thus, GD3 and GD2 are oncofetal markers of melanoma and neuroblastoma where they promote tumor progression by mediating cell proliferation, migration, adhesion and angiogenesis. The goal of my thesis was to determine the effect of complex gangliosides on breast cancer progression and aggressiveness. For that propose, we have established a cellular model deriving from MDA-MB-231 breast cancer cells expressing the GD3 synthase. The GD3 synthase expression induces the accumulation of b- and c-series gangliosides (mainly GD2) at the cell surface together with an increased migration and the acquisition of a proliferative phenotype in absence of growth factors. GD3 synthase expression also induces an increased tumor growth of MDA-MB-231 cells in severe combined immunodeficiency mice. We have clearly demonstrated that GD3 synthase expression induces the specific and constitutive activation of c-Met receptor and subsequent activation of MEK/ERK and PI3K/Akt transduction pathways. Altogether, these results clearly demonstrate the involvement of the disialoganglioside GD2 in MDA-MB-231 cell proliferation via the constitutive activation of c-Met.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2010LIL10114 |
| Date | 08 December 2010 |
| Creators | Cazet, Aurélie |
| Contributors | Lille 1, Delannoy, Philippe |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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