Jusqu'à aujourd'hui, le traitement des maladies oculaires postérieures, telles que la dégénérescence maculaire liée à l'âge, la rétinopathie diabétique et l'uvéite, reste difficile. L'œil avec ses différentes barrières oculaires est bien protégé des agressions extérieures. Ces barrières réduisent également la biodisponibilité des médicaments pour le vitré. Après une administration topique, seule une quantité limitée (0,001 - 0,0004 %) permet d'atteindre le vitreux. Ceci est causé par exemple par une dilution des larmes et une faible perméabilité cornéenne du médicament. Après une administration systémique ou orale, les barrières hémato-oculaires empêchent le médicament d'entrer et seulement environ 2 % du médicament administré se trouve dans le vitré. Afin d'atteindre des concentrations thérapeutiques, une dose élevée doit être administrée, ce qui augmente le risque d'effets secondaires. La façon la plus efficace de traiter les maladies postérieures restent l'injection intravitréenne. Cependant, de petites molécules lipophiles comme la dexaméthasone peuvent facilement se diffuser à travers la rétine et les barrières oculaires et ont donc une demi-vie limitée de quelques heures seulement. Étant donné que de nombreuses maladies postérieures sont chroniques, une injection intravitréenne fréquente serait nécessaire. Chaque injection comporte des risques de décollement de la rétine, d'hémorragie et d'autres effets secondaires. Les implants biodégradables pour administration intravitréenne peuvent prolonger la libération du médicament et en diminuer les effets secondaires. PLGA est un polymère largement utilisé qui est biocompatible et biodégradable. Il peut également soutenir la libération du médicament de quelques jours à plusieurs mois. Dans cette étude, les implants de formation in situ (ISFI) et les implants préformés préparés par extrusion à chaude ont été étudié en profondeur. L'objectif de ce travail était (i) d'étudier l'impact du volume du rejet (ii) évaluer le comportement de libération, de gonflement et de dégradation des implants préformés préparés avec différentes charges de médicament et différents types de polymères, (iii) visualiser la libération de médicament et l'absorption d'eau des implants préformés et de l'ISFI en utilisant des médicaments modèles colorés et (iv) étudier l'effet des quantités variables des différents additifs sur les caractéristiques essentielles de l'ISFI. Ces informations peuvent aider à fabriquer des implants avec différents profils de libération. Nos études montrent que l'ISFI est assez robuste en ce qui concerne les différents volumes de l'humeur vitreuse que l'on peut rencontrer in vivo. Cependant, le poids moléculaire et la concentration du polymère ont une forte influence sur la morphologie et le gonflement de l'implant. Par conséquent, la dégradation et la libération du médicament sont affectées. Pour les implants préformés, le gonflement "orchestre" la libération du médicament. Au début, seule une quantité limitée d'eau peut se diffuser dans les implants. Ainsi, seules des quantités insignifiantes du médicament sont dissoutes et peuvent être libérées. Lorsque le PLGA commence à se dégrader, le polymère devient plus hydrophile et de plus grandes quantités d'eau peuvent pénétrer. Ce gonflement du polymère facilite la dissolution et la diffusion du médicament et déclenche la libération du médicament. Les études utilisant des médicaments modèles colorés corroborent le rôle de la pénétration de l'eau et de la dissolution du médicament pour les implants préformés. En ce qui concerne l'ISFI, il a visualisé l'importance de la concentration du polymère sur la structure interne de l'implant qui en résulte et par conséquent l'absorption d'eau et la libération du médicament. Le comportement de gonflement et la morphologie de l'ISFI pourraient également être modifiés de manière significative en utilisant différents additifs. L'effet global sur la libération du médicament a été limité. / Until today, the treatment of posterior eye diseases, such as age-related macular degeneration, diabetic retinopathy and uveitis, remains challenging. The eye with its different ocular barriers is well protected from external factors. Those barriers also reduce the bioavailability of drugs to the vitreous. After a topical administration, only a limited amount (0.001 – 0.0004 %) reaches the vitreous. This is caused by for example reflexive blinking, tear dilution and a low corneal permeability of the drug. After a systemic or oral administration, the blood-aqueous and the blood-retinal barrier hinder the drug from entering and only around 2 % of the administered drug is found in the vitreous. In order to reach therapeutic concentrations, a high dose has to be given which in turn increases the risk for systemic side effects. The most efficient way to treat posterior diseases remains the intravitreal injection. However, small lipophilic molecules like dexamethasone can easily diffuse through the retina and the blood-ocular barriers and, thus, have a limited half-life of just a few hours. Since many of the posterior diseases are chronic, a frequent intravitreal injection would be necessary. Every intravitreal injection bears the risks for retinal detachment, hemorrhage, and other side effects. Biodegradable implants for intravi-treal administration can prolong the drug release and in turn decrease the side effects. Poly(lac-tic-co-glycolic acid) (PLGA) is a widely used polymer that is biocompatible and biodegrada-ble. It can also sustain the drug release from a few days up to several months. In this study, in-situ forming implants (ISFI) and pre-formed implants prepared via hot melt extrusion were studied in depth. The aim of this work was (i) to study the impact of the volume of the release medium, polymer type and concentration as well as drug content of different ISFI, (ii) to eval-uate the drug release, swelling and degradation behavior of pre-formed implants prepared with different drug loadings and polymer types, (iii) to visualize the drug release and water uptake of ISFI and pre-formed implants using colored model drugs and (iv) to investigate the effect of varying amounts of different additives on key features of ISFI. This knowledge can help to manufacture implants with different release profiles. Our studies show that ISFI are rather ro-bust regarding different volumes of the vitreous humor that could be encountered in vivo. How-ever, the polymer molecular weight and polymer concentration have a strong influence on the morphology and swelling behavior of the implants. Consequently, the degradation and drug release are affected. For pre-formed implants the swelling “orchestrates” the drug release. In the beginning only limited amounts of water can diffuse into the implants. Thus, only insignif-icant amounts of the drug are dissolved and can be released. When the PLGA starts to degrade, the polymer becomes more hydrophilic and bigger amounts of water can penetrate. This poly-mer swelling facilitates drug dissolution and diffusion and initiates the drug release. The studies using colored model drugs corroborate the role of water penetration and drug dissolution for pre-formed implants. Concerning ISFI, it visualized the importance of the polymer concentra-tion on the resulting inner implant structure and consequently the water uptake and drug release. The swelling behavior and morphology of ISFI could also be significantly altered using differ-ent additives. The overall effect on the drug release was limited.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2019LIL2S008 |
| Date | 30 April 2019 |
| Creators | Bode, Corinna |
| Contributors | Lille 2, Siepmann, Juergen |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, Image |
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