Lors de l’infection orale par le parasite T. gondii, la réponse immunitaire intestinale fait intervenir des acteurs cellulaires et moléculaires initiateurs de l’inflammation servant à combattre l’infection. Cette réponse inflammatoire requiert l’intervention de mécanismes immuno-régulateurs pour permettre le maintien de l’homéostasie intestinale. Nous avons étudié le rôle du TLR9 dans l’initiation de la réponse immunitaire à T. gondii. Ce récepteur de l’immunité innée est largement distribué dans le système lymphoïde associé à la muqueuse intestinale, à la fois par les cellules constituant la barrière épithéliale et dans la lamina propria. L’expression du TLR9 est requise dans ces différents compartiments pour initier une réponse immunitaire protectrice contre l’infection par T. gondii. L’activation des voies de signalisation du TLR9, par la reconnaissance directe de motifs moléculaires exprimés par T. gondii, induit la production d’interférons (IFNs) de type I a et ß dans l’intestin grêle des souris infectées. Ces cytokines stimulent la production de Cryptdines (Crp-3 et -5) par les cellules de Paneth et leur libération dans la lumière intestinale. Au-delà de leur activité antimicrobienne, les Crps participent au recrutement de lymphocytes T CD4+ producteurs d’IFN-? en renforçant la production de chimiokines inflammatoires comme CCL2, CCL3 et CCL5. Dans la lamina propria, les cellules dendritiques initient la réponse inflammatoire au parasite par des mécanismes TLR9-depéndants. L’engagement de ce récepteur par T. gondii polarise la réponse immunitaire au parasite, induite par les cellules dendritiques, vers un profil Th1. Les lymphocytes B, bien qu’exprimant le TLR9, ne participent pas à l’initiation de la réponse inflammatoire à T. gondii. En revanche consécutivement à l’infection orale par le parasite, les cellules B activées amplifient d’une part le recrutement de cellules T CD4+ dans la lamina propria par la production de la chimiokine CCL3. D’autre part renforcent la production de la cytokine inflammatoire IFN-?, par les cellules T effectrices, par des interactions de contact faisant intervenir leur TNF-a membranaire. La réponse immunitaire à T. gondii dégénère chez les souris C57BL/6 en iléite létale. Les lymphocytes T régulateurs sont naturellement générés au cours de l’infection. La sensibilisation des cellules T regs par des antigènes de T. gondii, préalablement à l’infection par le parasite, protège dans notre modèle de la génération de l’iléite. Les T regs sensibilisés ont une expression renforcée des marqueurs de domiciliation intestinale CCR5 et a4ß7. Ils rééquilibrent la balance cytokinique dans le système lymphoïde associé à la muqueuse intestinale des souris infectées en limitant la production de cytokines Th1 par les lymphocytes purifiés de la lamina propria et renforçant leur production de cytokines Th2 et Th3. / We have investigated the role of TLR9 in the initiation of the immune response in the gut against Toxoplasma gondii. This innate immune receptor is widely expressed in the gut associated lymphoid tissue (GALT) : at the epithelial barrier and in the lamina propria. Expression of TLR9 is requiered in both these compartments to initiate a protective immune response against T. Gondii. Activation of TLR9 signaling pathways, by direct recognition of molecular motives expressed by T. gondii, induces the production of type I interferons (IFNs) in the small intestine. These interferons tregger the production of cryptdines (Crp-3 and -5) by paneth cells and their released into the lumen. Crps indirectly promote T cells (CD4 + IFN-y+) recruitmnent by enhancing the production of inflammatory chemokines. B-lymphocites express the TLR9 but do not contribute to the initiation of inflammatory response against T. gondii. However consecutively to the oral infection by the parasite, activated B cells amplify the inflammatory cytokine production (IFN-y), by effector T cells, via cell-cell interactions involving their mambrane bound TNF-a. In C57BL/6 mice, immune response against T. Gondii degenerates into a lethal ileitis. Regulatory T cells are naturally generated during infection. The sensibilisation of T regs by T. Gondii antigens, prior infection by the parasite, protects against the ileitis in our model. Sensibilized T regs overexpress gut homing receptors such as CCR5 AND a4ß7. By increasing their Th2 and Th3 cytokines production, sensibilized T regs readjust the cytokine balance in GALT of infected mice.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2008TOUR4035 |
| Date | 23 June 2008 |
| Creators | Foureau, David |
| Contributors | Tours, Buzoni-Gatel, Dominique |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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