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Previous issue date: 2015-09-30 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Topotecan (TPT) is a potent cytotoxic agent used in the treatment of various tumors, and
studies have reported its effectiveness in the treatment of melanoma. Local treatment of
melanoma with TPT appears to be a viable alternative since conventional treatments result in
scarring, pain, inflammation and possible recurrence. However, the permeation of hydrophilic
drugs such as TPT, is quite difficult. The encapsulation of the drug into nanostructured lipid
carriers (NLC) may facilitate TPT permeation to deeper skin layers. Therefore, the final
formulation shall provide appropriate viscosity for easy application and remain in the desired
location. Thus, the objective was to incorporate the CLN-TPT in hydrogels hydroxyethyl
cellulose (NLC-TPT-HEC) and chitosan (NLC-TPT-QUIT) and evaluate the skin permeation of
the merged formulations or not in gels. NLC were incorporated into the hydrogels and were
characterized as mean diameter, polydispersity index (PdI), zeta potential, drug recovery
(REC%) and encapsulation efficiency (EE%). The release profiles and in vitro permeation
studies were carried out in Franz-type diffusion cells using synthetic membrane and porcine
ear skin, respectively. To quantify the TPT, high-performance liquid chromatography (HPLC)
was used and a method for its extraction and quantitation in different skin layers was
developed. The NLC-TPT-HEC and NLC-TPT-QUIT obtained respectively mean diameters of
117.8 nm and 183.2 nm; PdI of 0.32 and 0.33 and zeta potential -12,0mV and 75,0mV.
Approximately 60% of TPT was recovered at the end of the preparation of formulations and
EE% remained higher than 85% after the incorporation of the particles in the gels. The NLCTPT-HEC and NLC-TPT-QUIT demonstrated a significantly lower drug release (p <0.05) than
the drug incorporated in the hydrogel and in NLC aqueous dispersion, demonstrating a
potentiation in controlling the release of TPT. The NLC-TPT formulations CLN-TPT-HEC and
CLN-TPT-QUIT increased respectively 1.93, 2.37 and 2.06 times the permeation of the drug
into the deeper layers of the skin, compared to unloaded drug in same formulations. The NLCTPT-HEC / QUIT showed a lower permeation of the drug into the deeper skin layers when
compared with the CLN-TPT dispersed in water. The controlled release resulted in a lower
amount of drug available for permeation. Thus, the formulations allow control of permeation
through the control of the drug release, which can meet different needs. The gel QUIT, for
example, decreased the amount of drug retained in the EC and increases the amount of TPT
permeated to the deeper layers. The developed formulations have potential use for topical
treatment of melanoma. / O topotecano (TPT) é um potente agente citotóxico utilizado no tratamento de diversos
tumores, e estudos têm relatado a sua eficácia no tratamento de melanoma. O tratamento
local de melanoma com TPT parece ser uma alternativa viável, visto que os tratamentos
convencionais resultam em cicatrizes desagradáveis, dor, inflamação e possíveis recidivas.
Entretanto, a permeação de fármacos hidrofílicos, como o TPT, é bastante difícil. A
encapsulação deste fármaco em carreadores lipídicos nanoestruturados (CLN) poderá facilitar
a permeação do TPT para as camadas mais profundas da pele. Para tanto, a formulação final
deve apresentar viscosidade adequada para facilitar a aplicação e manter-se no local
desejado. Desta forma, o objetivo do trabalho foi incorporar os CLN-TPT em hidrogéis de
hidroxietilcelulose (CLN-TPT-HEC) e quitosana (CLN-TPT-QUIT) e avaliar a permeação cutânea
do TPT a partir das diferentes formulações. Os CLN incorporados nos hidrogéis foram
caracterizados quanto ao diâmetro médio, índice de polidispersividade (PdI), potencial zeta,
recuperação (REC%) e eficiência de encapsulação (EE%). Os perfis de liberação e permeação
in vitro foram determinados utilizando células de difusão tipo Franz, utilizando membrana
sintética e pele de orelha suína, respectivamente. Para a quantificação do TPT utilizou-se
metodologia desenvolvida e validada por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), e um
método para a sua extração das camadas da pele foi desenvolvido. Os CLN-TPT-HEC e CLNTPT-QUIT apresentaram, respectivamente, diâmetros médios de 117,8 nm e 183,2 nm; PdI
de 0,32 e 0,33 e potencial zeta -12,0mV e 75,9mV. Aproximadamente 60% do TPT foi
recuperado ao final do preparo das formulações e a EE% manteve-se maior que 85% após a
incorporação das partículas nos géis. Os CLN-TPT-HEC e CLN-TPT-QUIT demonstraram uma
liberação significativamente menor (p<0,05) do que do fármaco incorporado nos hidrogéis e
nos CLN em dispersão aquosa, demonstrando uma potencialização no controle da liberação do
TPT, quando os CLN estão dispersos nos hidrogéis. As formulações CLN-TPT, CLN-TPT-HEC e
CLN-TPT-QUIT aumentaram respectivamente 1,93, 2,37 e 2,06 vezes a permeação do
fármaco para as camadas mais profundas da pele, em relação ao fármaco não encapsulado
(nas mesmas formulações). Os CLN-TPT-HEC/QUT demonstraram menor permeação do
fármaco para as camadas mais profundas da pele quando comparado com o CLN-TPT disperso
em água. O controle da liberação resultou em uma quantidade menor de fármaco disponível
para permeação. Desta forma, as formulações permitiram o controle da permeação através do
controle da liberação do fármaco, podendo atender a diferentes necessidades. O gel de QUIT,
por exemplo, diminuiu a quantidade de fármaco retido no EC e aumentou a quantidade de TPT
permeado para as camadas mais profundas. As formulações desenvolvidas têm potencial de
utilização para tratamento tópico do melanoma.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.bc.ufg.br:tede/6845 |
| Date | 30 September 2015 |
| Creators | Gomes, João Hélio Venâncio |
| Contributors | Taveira, Stephânia Fleury, Taveira, Stephânia Fleury, Marreto, Ricardo Neves, Souza, Leonardo Gomes |
| Publisher | Universidade Federal de Goiás, Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde (FM), UFG, Brasil, Faculdade de Medicina - FM (RG) |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFG, instname:Universidade Federal de Goiás, instacron:UFG |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | -1006864312617745310, 600, 600, 600, 600, 1545772475950486338, 7337577453819502453, 2075167498588264571 |
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