Vorhofflimmern (VHF) ist eine progressive Krankheit, die sich morphologisch als fibrotische Remodellierung des Vorhofs manifestiert und klinisch durch einen Wechsel von paroxysmalem zu persistierendem VHF, eine Vergrößerung des links-atrialen Diameters und die intra-prozedurale Detektion von atrialen Bereichen mit niedrigen Potentialen gekennzeichnet ist. VHF-Progression ist mit schlechteren Therapieergebnissen, z.B. einer höheren VHF-Rezidivrate assoziiert. Zugrunde liegende Pathomechanismen sind unvollständig charakterisiert, geeignete Biomarker zur individuellen therapeutischen Stratifizierung sind nicht bekannt.
Die Mehrzahl häufiger genetischer Varianten, die mit der VHF-Progression assoziiert sind, hat nur sehr kleine Effekte. Viele Varianten könnten hingegen additiv die Progression von VHF modulieren. Dieser Hypothese folgend wurden mit VHF-Progression assoziierte Varianten identifiziert und deren nicht-zufällige Häufung in Gen-Loci als Indiz für eine kontextuelle Relevanz des jeweiligen Gens gewertet. Die identifizierten Gene wurden der Kalzium-Signaltransduktion und der extrazelluläre Matrix (ECM)-Rezeptor-Interaktion zugeordnet. Zusätzlich wurden die zentralen Regulatoren dieser Signalwege, namentlich EGFR, RYR2, PRKCA, FN1 und LAMA1 identifiziert, die als pharmakologische Ziele in Frage kommen bzw. hinsichtlich ihrer Rolle bei der VHF-Progression untersucht werden müssen. Mit einer vergleichbaren Herangehensweise wurde gezeigt, dass die mit der Manifestation von VHF assoziierten Gene ZFHX3, ITGA9 und SOX5 auch mit der VHF-Progression assoziiert sind.
Eine Analyse potentieller Biomarker identifizierte NT-pro ANP als spezifischen Marker mit direkter Korrelation zum Progressionsgrad des VHF. Zusätzlich wurde für die Marker NT-proANP, NT-proBNP und VCAM1 ein stufenweise signifikanter Anstieg korrelierend mit einem klinischen Wert zur Prognose von VHF-Rezidiven gezeigt.
Durch die Anwendung unkonventioneller Konzepte und der Verwendung spezifischer Charakteristika der VHF-Progression konnten in der vorliegenden Arbeit potentielle Regulatoren und Biomarker der VHF-Progression identifiziert werden.:1. Introduction 5
1.1. Atrial fibrillation incidence and associated risk 5
1.2. Atrial fibrillation therapy and recurrence 6
1.3. Atrial fibrillation progression phenotypes 7
1.3.1. Atrial fibrillation type 7
1.3.2. Left atrial diameter 8
1.3.3. Low voltage areas 8
1.3.4. PR interval 8
1.4. Pathomechanisms of atrial fibrillation progression 9
1.4.1. Electrical remodeling 9
1.4.2. Structural remodeling and fibrosis 10
1.4.3. Autonomic remodeling 11
1.5. Genetic background of atrial fibrillation 11
1.5.1. Heritable atrial fibrillation and the impact of rare variants 12
1.5.2. Genetic predisposition and the impact of common variants 12
1.5.3. New concepts for GWAS analysis of genetic background 13
1.6. Personalized medicine 15
1.6.1. Clinical scores for risk prediction in atrial fibrillation 15
1.6.2. Clinical scores for prediction of AF progression and recurrence 15
1.6.3. New concepts in personalized medicine 16
1.7.1. Schematic overview on AF progression and associated open questions 16
2. Hypotheses 18
3. Publications 19
3.1. New concepts on genetic background of AF progression and recurrence 19
3.1.1. Genomic contributors to atrial electroanatomical remodeling and atrial
fibrillation progression: Pathway enrichment analysis of GWAS data.
(Publication 1) 20
3.1.2. Genomic Contributors to Rhythm Outcome of Atrial Fibrillation Catheter
Ablation - Pathway Enrichment Analysis of GWAS Data. (Publication 2) 28
3.1.3. Identification of Central Regulators of Calcium Signaling and
ECM-Receptor Interaction Genetically Associated With the Progression
and Recurrence of Atrial Fibrillation. (Publication 3) 40
3.1.4. Association of atrial fibrillation susceptibility genes, atrial fibrillation
phenotypes and response to catheter ablation: a gene-based analysis of GWAS
data. (Publication 4) 47
3.1.5. PR Interval Associated Genes, Atrial Remodeling and Rhythm Outcome
of Catheter Ablation of Atrial Fibrillation—A Gene-Based Analysis of
GWAS Data. (Publication 5) 54
3.2. New concepts on biomarkers of AF progression and recurrence
3.2.1. Role of NT-proANP and NT-proBNP in patients with atrial fibrillation:
Association with atrial fibrillation progression phenotypes. (Publication 6) 61
3.2.2. Prediction of electro-anatomical substrate using APPLE score and
biomarkers. (Publication 7) 68
4. Conclusions 75
5. References 76
6. Abbreviations 86
7. Erklärungen zur vorgelegten Habilitationsschrift 87
8. Lebenslauf 88
9. Danksagung 91
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:35170 |
| Date | 28 August 2019 |
| Creators | Büttner, Petra |
| Contributors | Universität Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | English |
| Detected Language | German |
| Type | info:eu-repo/semantics/acceptedVersion, doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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