Les glioblastomes sont, de par leur caractère invasif et infiltrant, des tumeurs cérébrales extrêmement résistantes aux thérapies classiques. Nous avons étudié les propriétés anti-cancérigènes de polyphénols extraits de produits naturels, notamment l'acide chlorogénique (CHL). Le CHL est un puissant inhibiteur fonctionnel du transporteur microsomale de glucose-6-phosphate (G6PT) responsable de l'étape limitante de la conversion du glucose-6-phosphate en glucose (Glc) et en phosphate inorganique par la glucose-6-phosphase (G6Pase) lors de la glyconéogenèse et de la glycogénolyse. En émettant l'hypothèse selon laquelle le système G6Pase se localise exclusivement dans les tissus glyconéogéniques tels que le foie et les reins, nos travaux ont alors pour objectif d'élucider le rôle de G6PT dans des tissus non producteurs de Glc tels les cellules gliales, et particulièrement dans la progression tumorale des glioblastomes. Au cours de notre étude, nous avons testé l'impact de l'inhibition de G6PT soit fonctionnelle par le CHL, soit génique par un siRNA spécifique, sur différents processus impliqués dans la survie et l'invasion tumorale tel que la migration cellulaire et la dégradation de la matrice extracellulaire (MEC) par les métalloprotéases (MMPs). Expérimentalement, les mesures des niveaux d'ARNm par RT-PCR, démontrent que l'expression génique de G6PT est plus élevée dans les glioblastomes U87, que dans toute autre lignée tumorale cérébrale testée. Le CHL inhibe la sécrétion de la MMP-2, et la migration cellulaire des U87, deux pré-requis pour l'invasion tumorale. La migration induite par G6PT recombinant suite à une transfection des cellules à l'aide du cDNA codant pour ce transporteur est aussi inhibée par le CHL. De plus, le CHL inhibe la migration cellulaire et la phosphorylation de ERK induite en réponse à la sphingosine-1-phosphate, un lysophospholipide abondant dans la MEC cérébrale. Nous démontrons, de plus, que le 2-deoxy-D-Glc et le 5-thio-Glc, deux analogues non métabolisables du Glc et menant à la déplétion de l'ATP intracellulaire, inhibent la sécrétion de MMP-2. Par ailleurs, l'inhibition de G6PT par un siRNA induit une mort cellulaire par apoptose détectée par cytométrie de flux. Une surexpression de la métalloprotéase membranaire de type 1 (MT1 -MMP) conduit à une diminution de l'expression génique de G6PT. De manière globale, nos résultats suggèrent que G6PT régulerait certaines fonctions invasives des cellules cancéreuses, et pourrait avoir une implication dans la signalisation intracellulaire de ces dernières, d'où son potentiel comme nouvelle cible pour les thérapies anti-cancer.
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MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Glucose-6-phosphase, Acide chlorogénique, Glioblastomes.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMUQ.4737 |
| Date | 06 1900 |
| Creators | Belkaid, Anissa |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Detected Language | French |
| Type | Mémoire accepté, NonPeerReviewed |
| Format | application/pdf |
| Relation | http://www.archipel.uqam.ca/4737/ |
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