Nodal, a morphogen in the transforming growth factor-beta (TGF-β) superfamily, is often characterized by its critical functions during embryogenesis. Recently however, essential components of the Nodal signaling pathway have been described in the uterus and implicated in the events that comprise mammalian reproduction. Despite these advancements, the expression, regulation and potential functions of Nodal in the maternal reproductive tract in facilitating successful pregnancy outcome have not been examined. In order to aid in the ongoing pursuit of elucidating the biological mechanisms that govern reproduction, and providing potentially invaluable information towards combating female infertility or pregnancy-specific complications, these unknown aspects of uterine Nodal signaling were explored. In Manuscript I, I present a detailed profile of Nodal expression and protein localization in the mouse uterus throughout pregnancy. Interestingly, Nodal expression produced a distinct banding pattern along the proximal-distal axis of the uterine horn at the time of embryo implantation that directly correlated with the inter-implantation space. Furthermore, blastocyst transfer experiments demonstrated that the embryo plays an integral role in directing uterine Nodal expression during implantation. Finally, during the later stages of reproduction, we observed that Nodal undergoes dynamic changes in expression during placental development. In Manuscript II, I introduce a novel, tissue-specific mouse strain with a conditional Nodal deletion in the reproductive tract of post-pubescent females. Nodal knockout mice exhibited a range of reproductive abnormalities that affected both early and late pregnancy. Strikingly, Nodal knockout females that established pregnancy ultimately experienced intrauterine growth restriction (IUGR) and preterm birth of the fetus, leading to neonatal mortality. Utilizing several approaches, we demonstrate that uterine Nodal deletion impaired placenta development, disrupted the delicate maternal-fetal interface, and contributed to premature induction of the parturition cascade. In Manuscript III, I examine the early reproductive phenotype, which resulted in severe sub-fertility of Nodal knockout females, and conclude that uterine Nodal deficiency leads to impaired oviductal transport, embryo implantation and endometrial decidualization. Together, these studies demonstrate the critical functions of maternal Nodal signaling during mammalian reproduction. / Nodal, un morphogène provenant de la superfamille TGF-b (transforming growth factor-beta), est souvent caractérisé par son rôle déterminant durant l'embryogenèse. Récemment, la voie de signalisation de Nodal a aussi été observée dans l'utérus et pourrait être essentielle durant la reproduction chez les mammifères. Malgré ces données récentes, l'expression, la régulation et les rôles de Nodal dans l'endomètre maternel durant différents stades de gestation n'ont pas été examinés. Afin d'élucider les signalisations biochimiques qui gouvernent les éléments essentiels à la reproduction, les aspects non-connus de la signalisation de Nodal dans l'utérus ont été explorés. Cette recherche a plein de potentiel pour contribuer à la découverte de nouvelles mesures pour combattre les taux d'infertilité et de complications de grossesse qui augmentent chez les femmes. Dans le Manuscrit I, je décris précisément l'expression de Nodal et sa localisation protéique dans l'utérus murin durant les différents stades de gestation. Il est intéressant de noter que l'expression de Nodal a révélé un motif distinct en forme de succession de bandes tout le long des extrémités proximales et distales de la corne utérine durant le temps d'implantation. Cette succession de bandes représentant l'expression protéique de Nodal est en corrélation directe avec les espaces séparant les sites d'implantation. Des techniques expérimentales incluant le transfert de blastocystes ont démontré que l'embryon joue un rôle intégral durant le processus de l'implantation en dirigeant l'expression utérine de Nodal. Finalement, durant les derniers stades de gestation, on a observé des changements dynamiques dans l'expression de Nodal durant le développement du placenta. Dans le Manuscrit II, j'introduis une nouvelle souris transgénique dans laquelle Nodal est supprimé conditionnellement dans des tissus reproductifs spécifiques de femelles post-pubescentes. Ces souris knock-out de Nodal ont exhibées plusieurs sortes d'anomalies reproductives qui ont eu des effets au début et en fin de gestation. Les femelles knock-out de Nodal qui ont pu maintenir une grossesse établie ont cependant souffert de restrictions de la croissance intra-utérine et d'accouchements prématurés, menant à la mortalité néonatale. En utilisant plusieurs approches scientifiques, nous avons démontré que l'invalidation de Nodal dans l'utérus a perturbé le développement du placenta, a abîmé l'interface mère/fétus délicate et a contribué à l'induction prématurée de la parturition. Dans le Manuscrit III, j'examine le phénotype au début de la reproduction dans les souris transgéniques invalidés de Nodal qui est caractérisé par la sous-fertilité sévère. J'ai conclu que le déficit de Nodal dans l'environnement utérin mène à la perturbation du transport oviductal, de l'implantation de l'embryon et de la décidualisation de l'endomètre. Ensemble, ces données démontrent les fonctions cruciales des voies de signalisations Nodal maternelles durant la reproduction des mammifères.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.110602 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Park, Craig |
| Contributors | Daniel Dufort (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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