The interferon (IFN) regulatory factors (IRF) are transcriptional mediators of the cellular innate immune defense. Two of these factors, IRF-3 and IRF-7, are the principal inducers of type I IFN (IFN-alpha and -beta), which are key players in the antiviral response. Type I IFNs also exert strong antiproliferative and antiangiogenic effects and are widely used as adjuvants for therapy against cancer. When properly activated, macrophages can be tumoricidal making them attractive additions to standard cancer therapies. To this end, tolerance and activity of human autologous IFN-gamma-activated macrophages (MAK cells) have been assessed in pilot trials in cancer patients. In the present study, we tested the hypothesis that activation of IRF-3 and IRF-7 with subsequent type I IFN production may potentiate the antitumor functions of macrophages. Adenoviral vectors were generated to deliver constitutively active forms of IRF-3 (Ad-F3) or IRF-7 (Ad-F7) into human macrophages. Gene expression profiles of Ad-F3 or Ad-F7 transduced macrophages were assessed by microarray analysis. While IRF-3 strongly upregulated the expression of pro-apoptotic Noxa, IRF-7 poorly induced Noxa but upregulated Mcl-1- a Noxa-binding apoptosis inhibitor. Ad-F3 triggered rapid apoptosis and activation of the mitochondrial apoptotic pathway in macrophages. Active IRF-7 induced the expression of tumoricidal molecules (TRAIL, IFN-alpha and -beta), chemokines and genes involved in antigen processing/presentation. Ad-F7 macrophages exerted a cytostatic activity on different cancer cell lines and had an increased capacity to cross-present antigen. In conclusion, Ad-F3 or Ad-F7 appears to differentially regulate apoptosis and antitumor properties of macrophages, with active IRF-7 leading to the acquisition of antitumor effector functions. / Les facteurs régulateurs d'interferons (IRF) sont les médiateurs transcriptionnels de la réponse immunitaire innées. Deux de ces facteurs, IRF-3 et IRF-7, induisent l'expression des interferons de type I (IFN-alpha et -beta) importants pour la réponse antivirale et antitumorale. Les IFNs ont également des effets antiprolifératifs et antiangiogénics et sont couramment utilisés comme adjuvants en thérapie contre le cancer. Après activation, les macrophages presentment des activités antitumorales ce qui en font une alternative prometteuse au thérapie standard. À cet effet, la tolérance et l'activité des macrophages autologues humains activés à l'IFN-gamma (cellules MAK) ont été évaluées dans des essais pilotes chez des patients souffrants du cancer. Afin d'étudier le role d'IRF-3 et IRF-7 dans la regulation des fonctions antitumorales des macrophages, des vecteurs adénoviraux ont été produits pour livrer les formes constitutivement actives d'IRF-3 (Ad-F3) ou d'IRF-7 (Ad-F7) dans les macrophages humains. L' expression des gènes dans les macrophages transduits avec Ad-F3 ou Ad-F7 a été mesurée par microarray. IRF-3 induit fortement l'expression du gène pro-apoptotic Noxa. En revanche, IRF-7 induit faiblement Noxa mais induit Mcl-1 - un inhibiteur de l'apoptose qui interagit avec et inhibe Noxa. La transduction avec Ad-F3 induit l'activation rapide de la voie apoptotique mitochondriale dans les macrophages. La forme active d'IRF-7 induit l'expression des molecules tumoricidales (TRAIL et IFN-alpha et -beta) de chemokines et de genes impliqués dans la presentation d'antigènes. De plus, les macrophages transduits avec Ad-F7 exercent une activité cytostatique sur différentes lignées cancéreuses et une capacité de presentation-croisée accrue. En conclusion, Ad-F3 ou Ad-F7 semblent réguler l'apoptose et les propriétés anti-tumorales des macrophages de manière différente, l'expression d'IRF-7 menant à l'acquisition de fonctions e
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.18752 |
| Date | January 2008 |
| Creators | Goubau, Delphine |
| Contributors | John Hiscott (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Microbiology & Immunology) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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