Cell death and inflammation are two central, tightly coupled, innate immune processes. The inflammasome triggers both in response to pathogens and tissue damage. This cytosolic signalling complex contributes to host-defence, tissue repair and inflammatory disease, but the factors governing inflammasome activity are poorly characterized. This thesis examines the function of inflammasome modulators in infection and immunity. Inflammasome activity is antagonized by caspase-12. In humans, caspase-12 expression is limited to populations in geographical locations that overlap with regions endemic for malaria. We found that caspase-12 dampens the inflammatory response to Plasmodium, the malaria-causing parasite, resulting in impaired parasite clearance, but protection from the lethal symptoms of cerebral malaria. The effects of caspase-12 were independent of the inflammasome and were due to its inhibition of NF-kappaB signalling. We also demonstrate that the cellular inhibitor of apoptosis proteins cIAP1 and cIAP2, known for their roles in preventing apoptosis and promoting inflammation, are required for efficient inflammasome activation. They bind to and mediate ubiquitination of the inflammasome effector enzyme, caspase-1, and in their absence, inflammasome-dependent cytokine production and inflammatory cell death are compromised. We subsequently show that cIAP2 is required for host-defence against influenza A virus (IAV). Although cIAP2-deficient mice were susceptible to IAV infection, this was not due to defects in immune signalling, but the result of abnormal death of the lung epithelial cells, which shifted from apoptosis to necrosis. In summary, this thesis describes novel functions for inflammasome modulators in the innate immune response, contributing to our understanding of infectious and inflammatory disease. / La mort cellulaire et l'inflammation sont des réponses immunitaires clefs et fortement liées. L'inflammasome induit ces deux processus en réponse aux pathogènes et aux stresses tissulaires. Cette voie contribue à la défense aux infections, à la réparation cellulaire et aux maladies inflammatoires. Cette thèse examine la fonction d'éléments modulateurs de l'inflammasome dans la réponse immunitaire. L'activité de l'inflammasome est inhibée par la caspase-12. Chez l'humain, l'expression de la caspase-12 est limitée à des populations de zones géographiques qui coïncident avec des régions où la malaria est endémique. Nous démontrons que la caspase-12 réduit la réponse inflammatoire au Plasmodium, le parasite causant la malaria, avec pour conséquence une augmentation du taux de parasitémie, mais une diminution des symptômes mortels de la malaria cérébrale. Les effets de la caspase-12 sont indépendants de l'inflammation et dus à son inhibition de la voie NF-kappaB. Nous démontrons aussi que les "cellular inhibitor of apoptosis proteins" cIAP1 et cIAP2, qui inhibent l'apoptose et promeuvent l'inflammation, sont requis pour l'activation de l'inflammasome. Les cIAPs se lient et ubiquitinent la protéine effectrice de l'inflammasome, la caspase-1. En leur absence, la production de cytokine et la mort cellulaire inflammasome-dépendantes sont compromises. Nous trouvons aussi que cIAP2 est nécessaire à la réponse contre le virus de l'influenza du type A (IAV). Les souris cIAP2 knock-outs sont susceptibles à la mort par IAV. Ceci n'est pas du à un défaut dans les voies de signalisation pro-inflammatoires, mais à un déréglage des voies de mort cellulaire dans l'épithélium pulmonaire qui passe de l'apoptose à la nécrose. En résumé, cette thèse décrit des nouvelles fonctions pour les modulateurs de l'inflammasome dans la réponse immunitaire innée, approfondissant ainsi notre compréhension des maladies infectieuses et inflammatoires.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.114141 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Labbé, Katherine |
| Contributors | Maya Saleh (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Microbiology & Immunology) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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