Her2-positiver Brustkrebs, der Subtyp des Mammakarzinoms, bei dem eine Überexpression des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors-2 (ErbB2/Her2) vorliegt, hat für die betroffenen Frauen eine besonders schlechte Prognose. Eine positive Korrelation zwischen der ErbB2-Expression in Brusttumoren und der Expression des Makrophagen-Migration-inhibierenden Faktors (MIF), einem inzwischen gut bekannten tumorfördernden Protein, konnte bereits gezeigt werden. Ferner konnte gezeigt werden, dass MIF durch das Hitzeschockprotein 90 (Hsp90) in einem Mausmodell des Her2-positiven Brustkrebses stabilisiert wird. Der zugrundeliegende Mechanismus war bisher unverstanden. In dieser Doktorarbeit konnte erstmalig demonstriert werden, dass Hitzeschockfaktor-1 (HSF-1), der Transkriptionsfaktor der stressinduzierten Hitzeschockproteine (HSP), einschließlich Hsp90, in ErbB2-überexprimierenden SK-BR-3-Brustkrebszellen konstitutiv durch ErbB2 aktiviert wird. Durch eine Behandlung mit dem ErbB2-Inhibitor CP724.714 konnte die aktivierende Serin326-Phosphorylierung von HSF-1 verhindert werden. Als Folge wird, wie durch Western-Blot-Analysen gezeigt, die HSP-Maschinerie inhibiert und tumorfördernde Hsp90-Klienten wie MIF, Akt, mutiertes p53, ErbB2 und HSF-1 destabilisiert. Außerdem konnte die unterbleibende HSF-1-Aktivierung durch quantitative PCR-Analysen und Immunfluoreszenzmikroskopie bestätigt werden. Die mechanistischen Untersuchungen konnten die hier erstmalig beschriebene ErbB2-Akt-HSF-1-Achse aufdecken, über die HSF-1 in SK-BR-3-Zellen reguliert wird. Ferner konnte eine ErbB2-Inhibition sogar die HSF-1-Aktivierung durch einen Hitzeschock unterbinden. Unsere Ergebnisse zeigen zum ersten Mal, dass die ErbB-2-Überexpression in SK-BR-3-Zellen eine konstitutive HSF-1-Aktivierung bewirkt, mit der Folge, dass tumorfördernde Hsp90-Klienten wie MIF, HSF-1 selbst, ErbB2 und mutiertes p53 stabilisiert werden. Die neu entdeckte ErbB2-Akt-HSF-1-Hsp90-Klienten-Achse legt möglicherweise neue Angriffspunkte für zusätzliche Pharmaka bei der Therapie Her2-positiven Brustkrebses offen.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-goettingen.de/oai:ediss.uni-goettingen.de:11858/00-1735-0000-0015-A382-7 |
| Date | 10 February 2015 |
| Creators | Streller, Felix |
| Contributors | Dobbelstein, Matthias Prof. Dr. |
| Source Sets | Georg-August-Universität Göttingen |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralThesis |
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