Tuberculosis (TB) remains a global health problem. Diagnosis is the critical first step for control of TB, and several promising tests have been developed, including the interferon-gamma release assay (IGRA). Unfortunately, TB diagnostics research is still focused on measures of test accuracy (i.e. sensitivity and specificity). There are limited data on the incremental value of new tests over and above conventional tests and their impact on clinical management. Test accuracy data, while necessary, are only surrogates for patient-important outcomes and cannot provide high quality evidence for policy-making. This manuscript-based PhD thesis focused on alternative approaches to evaluate the incremental value of new tests, with and without a gold standard. In the first manuscript, we performed a secondary data analysis of a study on 528 children evaluated for active TB in Cape Town, South Africa. Using TB culture as the gold standard, we measured the incremental value of the IGRA beyond patient demographics, clinical signs and conventional TB tests using the area under the receiver operating characteristic curve (AUC) as well as two newly-described measures based on risk probability: net reclassification improvement (NRI) and integrated discrimination improvement (IDI). All analyses showed that the IGRA did not have added value beyond clinical data and conventional tests for the diagnosis of active TB in hospitalized, smear-negative children. The use of multivariable analysis provided a useful approach to evaluate the incremental value of this new test as part of the diagnostic algorithm, rather than in isolation.In the second manuscript, we developed a methodology for estimating the incremental value of a test when no gold standard exists and true disease status is unknown, such as in the case of latent TB infection (LTBI). Using a Bayesian framework for latent class model estimation, we validated our proposed methods in a series of simulations and then applied these methods to calculate the AUC, NRI and IDI to measure the added value of the IGRA over the tuberculin skin test (TST) for diagnosis of LTBI in different settings. We showed that the magnitude of the AUC and IDI behaved as expected when we changed the true accuracy of the new test using simulated data. Furthermore, we showed that the added value of the new test decreased when conditional dependence between the new and standard tests was taken into account.Finally, the third manuscript was a primary data collection study at the Montreal Children's Hospital (MCH), which recently began implementing the IGRA for children with specific clinical indications. The aim of this study was to assess the impact of the IGRA on clinical management by asking pediatric respirologists to document how the IGRA result changed, if at all, their initial diagnostic and treatment decisions based on the TST and other available data in clinically-relevant subgroups. Our study of 399 children showed that pediatric respirologists used negative IGRA results to withhold preventive therapy in most low-risk children who were found through targeted screening programs and referred for a positive TST result. In contrast, in almost all TST-positive children who were evaluated as TB contacts, negative IGRA results did not change clinical management.While new technologies in the diagnostics pipeline offer great promise for TB control, limited resources mandate that we evaluate them in clinically-meaningful ways before their implementation into routine practice. This PhD thesis addressed the need for incremental value and clinical impact studies and offers insights into the comparative benefits and limitations of the various methods used. / La présente thèse de doctorat par articles se concentre sur des approches alternatives permettant d'évaluer la plus-value des nouveaux tests, avec et sans norme de référence. Dans le premier article, nous avons effectué une analyse secondaire des données issues d'une étude sur 528 enfants évalués pour la tuberculose (TB) à Cape Town, en Afrique du Sud. En utilisant la culture pour la TB comme norme de référence, nous avons mesuré la plus-value du IGRA (interferon-gamma release assay) au-delà des données démographiques, signes cliniques et tests traditionnels de TB en examinant la surface sous la courbe caractéristique de la performance du test (courbe ROC) ainsi que deux mesures basées sur la probabilité de risques élaborées récemment : amélioration de la reclassification nette (NRI ou net reclassification improvement) et amélioration de la discrimination intégrée (IDI ou integrated discrimination improvement). Toutes nos analyses ont démontré que le IGRA n'apportait aucune plus-value aux données cliniques et tests traditionnels pour le diagnostic de la TB active chez les enfants hospitalisés avec résultats de frottis négatifs. Les analyses multivariables ont fourni une approche utile pour l'évaluation de la valeur ajoutée du nouveau test dans l'algorithme diagnostique, plutôt qu'en tant qu'outil isolé.Dans le deuxième article, nous avons développé une méthodologie d'estimation de la plus-value d'un test lorsqu'une norme de référence n'existait pas et que le statut d'une infection était inconnu, comme dans le cas de la tuberculose latente (LTBI ou latent TB infection). En utilisant une approche bayésienne pour l'estimation d'un modèle de classe latent, nous avons validé nos méthodes proposées dans une série de simulations, pour ensuite appliquer ces méthodes pour calculer la surface sous la courbe ROC, le NRI et le IDI pour évaluer la plus-value du IGRA par rapport au test cutané à la tuberculine (TST ou tuberculin skin test) pour le diagnostic de la LTBI dans différents contextes. Nous avons démontré que la magnitude de la surface sous la courbe ROC et du IDI se comportaient tel qu'attendu lorsque les mesures réelles de fiabilité diagnostique du nouveau test étaient modifiées à l'aide de données simulées. De plus, nous avons démontré que la plus-value du nouveau test diminuait lorsque la dépendance conditionnelle entre le nouveau test et le test traditionnel était prise en considération.Finalement, le troisième article était principalement une étude par collecte de données à l'Hôpital de Montréal pour enfants, où l'implantation du IGRA pour les enfants présentant des indications cliniques spécifiques a récemment commencé. L'objectif de cette étude était d'évaluer l'impact du IGRA sur la gestion du traitement clinique en demandant aux pneumologues pédiatriques de documenter comment les résultats du IGRA changeaient, ou non, leur diagnostic initial et décisions de traitement clinique basés sur les résultats du TST et autres données dans des sous-groupes pertinents. Notre étude de 399 enfants a démontré que les pneumologues pédiatriques utilisaient des résultats négatifs de IGRA pour décider de ne pas prescrire de thérapie préventive d'isoniazide chez la plupart des enfants à faible risque, référés suite à un TST positif obtenu à travers des programmes de dépistage ciblés. À l'inverse, pour la plupart des enfants avec un TST positif évalués suite à un contact à la TB, un résultat négatif de IGRA ne modifiait pas la gestion du traitement clinique.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.114458 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Ling, Daphne |
| Contributors | Madhukar Pai (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Epidemiology & Biostatistics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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