The translation of basic biological discoveries into clinical applications that improve human health remains a slow, expensive, and failure-prone endeavor despite tremendous advances in genetics and molecular biology. Drug development failures have immense costs, including the burden of subjecting patient-volunteers to needless harms and the squandering of scarce resources that could be applied to more promising areas of research. To better understand why so many drugs that appear promising in preclinical studies perform so poorly in later trials, this thesis first developed a search method to capture a cohort of 371 novel agents entering clinical translation between 2000-2003 and then sought to determine the accessibility of preclinical in vivo efficacy evidence for these interventions. In general, there was a large volume of animal evidence available in the published literature (n=2735; 55/agent). However, the number of studies published prior to the first published account of human testing was modest (7/agent). This was especially true for agents that went on to receive regulatory approval; licensed drugs had, on average, half as many animal studies published prior to initial clinical trial publication (per agent) than unlicensed drugs. Furthermore, 16% of our sample of novel interventions had no antecedent animal data available whatsoever. This suggests that data withholding might take place earlier in development – perhaps especially where clinical promise is greatest. However, our ability to obtain a large volume of preclinical studies suggests the feasibility of synthesizing preclinical evidence to better understand why some drugs fail in clinical development. / La traduction des découvertes biologiques fondamentales en applications cliniques améliorant la santé humaine reste une entreprise lente, coûteuse et encline à l'échec, malgré les importants progrès de la génétique et de la biologie moléculaire. Les échecs dans le processus de développement des médicaments ont des coûts énormes, dont ceux de causer préjudice à des patients-volontaires et de gaspiller des ressources rares qui pourraient servir à d'autres sphères de recherche plus prometteuses. Afin de comprendre pourquoi tant de médicaments en apparence prometteurs au stade des études précliniques obtiennent de si mauvais résultats lors d'essais cliniques postérieurs, cette thèse élabore une méthode de recherche visant dans un premier temps, à isoler une cohorte de 371 nouveaux agents entrant dans le processus de traduction clinique entre 2000 et 2003, et par la suite, à déterminer l'efficacité pour ces interventions, d'avoir eu accès à des études précliniques effectuées in vivo. De manière générale, on retrouve un important nombre d'études animales publiées dans le domaine (n=2735; 55/agent). Toutefois, le nombre de ces études publiées avant que celles des premières études effectuées sur les humains ne le soient, reste modeste (7/agent). Ceci est particulièrement vrai dans le cas des agents ayant obtenu par la suite, les approbations réglementaires afférentes. Pour les médicaments homologués, on répertoriait en moyenne par agent, la moitié moins d'études animales publiées avant la publication initiale d'essai clinique, que les médicaments non homologués. De plus, 16% des interventions de notre échantillon original n'étaient basées sur aucune donnée animale antérieure que ce soit. Ceci nous laisse croire à une retenue des données tôt dans le processus de développement – surtout peut-être lorsque les espoirs de réussites cliniques sont plus grands. Toutefois, le fait que nous puissions obtenir un grand nombre d'études précliniques laisse supposer qu'il est possible d'effectuer la synthèse des données précliniques afin d'être en mesure de mieux comprendre l'échec de certains médicaments au stade du développement clinique.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.117175 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Federico, Carole |
| Contributors | Jonathan Kimmelman (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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