With the progression of the AIDS epidemic, understanding the host responseto the opportunistic fungal pathogen Cryptococcus neoformans, responsible forapproximately 650,000 deaths in Sub-Saharan Africa each year, has become animportant topic of research. Current knowledge suggests that susceptibility tocryptococcal pneumonia in both mice and humans proceeds via an allergic (TH2)pattern of lung inflammation, while resistance is attributable to a TH1 response in thelungs. The epithelial polarizing cytokines thymic stromal lymphopoietin (TSLP),interleukin-25 (IL-25) and IL-33 have been implicated in TH2 mucosal andrespiratory inflammation caused by allergens and helminths; however, their rolesduring C. neoformans infection are not known. We demonstrated that in vitrostimulation of the mouse lung epithelial cell line (MLE-12) with both the acapsularmutant C. neoformans CAP64 and the highly virulent C. neoformans H99, resulted indose- and time-dependent increases in both Il25 and Il33 mRNA expression.Correspondingly, intranasal infection of susceptible Balb/c mice with C. neoformansH99 showed time-dependent IL-33 mRNA and protein in the lungs. Furthermore,moderately virulent C. neoformans 52D induced differential Il33 mRNA expressionamong susceptible and resistant strains of mice, with susceptible C57BL/6 micedeveloping a significant increase in lung Il33 mRNA compared to resistant CBAmice. Finally, Balb/c mice lacking the IL-33 receptor T1/ST2 had significantlyreduced lung, spleen and brain fungal burdens following intratracheal instillation ofC. neoformans. These observations support a role for IL-33 in polarization of the hostinflammatory response that facilitates progressive pulmonary C. neoformansinfection. / Avec la prevalence de l'épidémie du SIDA, comprendre la reaction de l'hôte au champignon opportuniste pathogène Cryptococcus neoformans, responsable de 650,000 décès chaque année en Afrique sub-saharienne, est devenu un sujet de recherche profonde. Les connaissances actuelles suggèrent que la susceptibilité à la pneumonie de cryptocoque chez les souris et les humains se produit par l'intermédiaire des réponses allergiques de type TH2 d'inflammation pulmonaire, alors que la résistance est attribuableau développent d'une réponse TH1 dans les poumons. Les cytokines épithéliales polarisatrices comme thymic stromal lymphopoietin (TSLP), l'interleukine-25 (IL-25) et IL-33 sont impliqués dans l'inflammation allergique TH2 respiratoire, mais leur rôle pendant l'infection C. neoformans reste inconnu. Nous démontrons que la stimulation invitro des cellules épithéliales de poumons de souris (MLE-12) par la souche C. neoformans sans-capsule CAP64 ou la souche C. neoformans très virulente H99, révèleune augmentation sélective de doses de l'expression d'ARNm d'Il25 et d'Il33.Corrélativement, l'infection intranasale de souris susceptible Balb/c au H99 a montré l'induction en fonction du temps de l'ARNm et du protéine de l'IL-33 dans les poumons.Par ailleurs, l'utilisation de la souche de C. neoformans modérément virulente 52D, adémontré une expression de l'Il33 différente entre les souches de souris susceptibles et résistantes. La souche C57BL/6 a connu une augmentation significative de l'ARNm de l'Il33 dans les poumons comparée à la souche résistante CBA. Enfin, les souris Balb/cknockout qui manquaient le récepteur T1/ST2 pour l'IL-33, avaient une charge fongique réduite dans les poumons, les spleens et les cerveaux suite à l'infection par C. neoformans. Ces observations suggèrent un role désavantageux de l'IL-33 dans la polarisation de la réponse inflammatoire pendant l'infection C. neoformans pulmonaire.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.107706 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Flaczyk, Adam |
| Contributors | Salman Qureshi (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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