Natural killer (NK) cells are among the earliest responders to viral infections and serve as a link between the innate and adaptive immune systems. Elevated NK cell activity has been observed in individuals who are classified as HIV-exposed seronegative (HESN). The functional response of these cells is determined by an integration of activating and inhibitory signals delivered to the NK cell through surface receptors. The killer immunoglobulin-like receptor (KIR) family comprises nine inhibitory receptors, six activating receptors and two pseudogenes. KIR bind to human leukocyte antigen (HLA)-class I molecules and are able to sense their down-regulation on transformed and virally infected cells. Epidemiological evidence has linked carriage of certain KIR-HLA genotypes with both delayed progression to AIDS and protection from HIV infection. We have screened a cohort of HIV-susceptible and HIV-resistant subjects (HESN) for both KIR and HLA genes. Here we report that KIR2DS4, a gene which codes for an activating receptor, is found at lower frequency in the HESN population compared to HIV-susceptible subjects. KIR2DS4 can be divided into alleles that are expressed on the cell surface and those that are not. We find that the expressed allele group alone and in combination with its ligands occurs less frequently in the HESN population compared to HIV-susceptible subjects, suggesting that carriage of this is not protective against HIV infection. We also report that homozygosity at the KIR3DS1 locus, another activating receptor and a genotype that has previously been associated with protection from HIV infection, associates with a decreased incidence of seroconversion over time in a longitudinal study of seroconvertors and HESN subjects. Additionally, the combination of KIR3DS1 with its putative ligand, shown previously to associate with delayed progression to AIDS, does not associate with protection from infection. These results suggest that through KIR, NK cells may protect against HIV infection in individuals carrying certain KIR-HLA genotypes. / Les cellules tueuses naturelles (Natural Killer [NK]) sont parmi les premières cellules qui répondent aux infections virales et servent de lien entre les systèmes immunitaires innés et acquis. Une activité plus accrue des cellules NK a été observée chez les individus classés comme séronégatifs exposés au VIH (HIV Exposed SeroNegative [HESN]). La réponse fonctionnelle de ces cellules est déterminée par l'intégration des signaux activateurs et inhibiteurs transmis à la cellule NK par les récepteurs de surface. La famille des récepteurs KIR (Killer Immunoglobulin-like Receptor) comprend neuf récepteurs inhibiteurs, six récepteurs activateurs et deux récepteurs non exprimés encodés par des pseudogènes. Les KIRs inhibiteurs interagissent avec des ligands encodés par des gènes du complexe majeur d'histocompatibilité classe I (HLA). Ces KIRs détectent la régulation des antigènes HLA à la baisse sur les cellules transformées ou infectées par des virus. Des données épidémiologiques ont démontré que certains génotypes HLA-KIR sont associés avec une progression retardée vers le SIDA et la protection contre l'infection par le VIH. Nous avons comparé la fréquence de génotypes KIR et KIR-HLA chez les sujets de cohortes HESN et VIH infectés (c'est-à-dire susceptibles au virus). Nous avons trouvé que KIR2DS4, un gène qui code pour un récepteur d'activation, est moins fréquent dans la population HESN comparativement aux sujets susceptibles au VIH. KIR2DS4 encode des allèles exprimées et non exprimées à la surface cellulaire. Le groupe d'allèles exprimées seules et en combinaison avec leurs ligands est moins fréquent dans la population HESN que dans celle susceptible au VIH. Ceci suggère que le fait de porter ce génotype ne protège pas contre l'infection par le VIH. Nous avons aussi trouvé dans une étude longitudinale avec des sujets en séroconversion et des sujets HESN que les personnes exposées au VIH qui portent le génotype homozygote KIR3DS1 ont une incidence plus faible à être infectées que celles portant d'autres génotypes du locus KIR3DL1/S1. KIR3DS1 encode aussi un récepteur activateur et ce génotype a déjà été identifié comme étant associé à une protection contre l'infection par le VIH. La combinaison de KIR3DS1 avec son ligand putatif, associé précédemment à une progression au SIDA retardée, n'est pas associé avec la protection contre l'infection. Ces résultats suggèrent que, grâce à KIR, les cellules NK peuvent protéger contre l'infection par le VIH chez les personnes portant certains génotypes KIR ou KIR-HLA.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.110465 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Tallon, Benjamin |
| Contributors | Nicole F Bernard (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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