Antiphospholipid syndrome (APS) is an autoimmune disorder characterized by the presence of autoantibodies to phospholipid (PL)-binding proteins, such as beta2-glycoprotein I (beta2GPI), and clinical manifestations including thrombosis and/or recurrent pregnancy loss. Beta2GPI-reactive T cells have been shown to be activated in patients with APS, but the mechanism responsible for this activation remains unclear. Recent studies have proposed that exposure of a cryptic epitope on beta2GPI, as a consequence of binding to PL, leads to the activation of beta2GPI-autoreactive T cells in APS patients. To test this hypothesis, we evaluated the development of beta2GPI-reactive T cells in a murine model of aPL production. C57BL/6 mice were immunized repeatedly with human beta2GPI in the presence of lipopolysaccharide (LPS) to induce aPL production. High levels of circulating aPL were observed as early as the second immunization, but splenic T cell reactivity to beta2GPI was not detectable in vitro until after the fourth immunization. Splenic T cells from mice producing high levels of aPL proliferated in response to native human beta2GPI, alone or bound to anionic PL, but PL-bound beta2GPI appeared to be a more potent antigen. Beta2GPI-reactive T cells produced IL-2 and IFN-gamma, but not IL-4 or IL-10, suggesting a TH1 bias of this T cell response. These results demonstrate that T cell reactivity to beta2GPI can develop in nonautoimmune individuals repeatedly exposed to this antigen in a proinflammatory context (e.g., LPS). Our data further suggest that the beta2GPI-reactive T cells induced in this model have a TH1 bias and may be more reactive to a PL-dependent epitope on beta2GPI than to native beta2GPI. / Le syndrome antiphospholipide (SAPL) est une maladie autoimmune caractérisée par la présence d'auto-anticorps antiphospholipides (aPL) dirigés contre des protéines liant les phospholipides anioniques dont la beta2-glycoproteine I (beta2GPI), ainsi que par des manifestations cliniques incluant la thrombose et la perte foetale récurrente. Il a été démontré que des lymphocytes T spécifiques à la beta2GPI étaient activés chez les patients atteints du SAPL. Cependant, le mécanisme responsable de cette activation lymphocytaire reste nébuleux. Des études récentes ont proposé que l'exposition d'épitopes cryptiques de la beta2GPI, suite à la liaison de cette glycoprotéine à des phospholipides anioniques, engendre l'activation de lymphocytes T autoréactifs spécifiques à la beta2GPI chez les patients atteints du SAPL. Afin de vérifier cette hypothèse, nous avons évalué le développement de lymphocytes T spécifiques à la beta2GPI dans un modèle murin de production d'aPL. Des souris C57BL/6 ont été immunisées à répétition avec de la beta2GPI humaine en présence de lipopolysaccharide (LPS) dans le but d'induire la production d'aPL. Des titres élevés d'aPL circulants ont été observés dès la deuxième immunization, tandis que les lymphocytes T spécifiques à la beta2GPI n'ont été détectés que suite à la quatrième immunisation. Ainsi, les lymphocytes T provenant de la rate des souris produisant des niveaux élevés d'aPL ont proliféré en réponse à la forme native de beta2GPI et encore plus fortement en réponse au complexe beta2GPI-PL. Ces lymphocytes T réactifs à la beta2GPI ont démontré une production d'interleukine 2 et d'interféron gamma. Cependant, aucune interleukine 4 ou 10 n'
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.19246 |
| Date | January 2008 |
| Creators | Tolomeo, Tanya |
| Contributors | Joyce Ellen Rauch (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Microbiology & Immunology) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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