Acute myelogenous leukemia (AML) five year survival ranges between 20-30% despite the administration of the most intensive chemotherapy regimen, hence the need to develop new therapeutic strategies. Substantial inter-patient variation in sensitivity to AVE9633, a very promising anti-CD33 immunoconjugate, was observed. The goal of this project is to identify the mechanisms underlying resistance of AML cells to AVE9633. Using the AVE9633 sensitive AML cell line, HL60, and its resistant variant HL60/s, we found that both internalize the immunotoxin to a similar extent. The uncoupling of the antibody from the CD33 receptor is significantly lower in HL60/s. CD33 degradation was seen to be reduced in the resistant cell line while Suppressor Of Cytokine Signalling 3, SOCS3, playing a role in CD33 degradation, is only expressed in the sensitive cell line. In conclusion, antibody-receptor uncoupling and CD33 degradation defects were shown to be associated with resistance to AVE9633 in the HL60/s cell line. The identification of these mechanisms of resistance could provide means to screen-out patients most likely to benefit from treatment with AVE9633 and identify new approaches to treat patients refractory to current cancer treatments. / La Leucémie Myéloïde Aigue (LMA) est associée à une survie après cinq ans qui varie entre 20 et 30% en dépit de l’administration des régimes de chimiothérapie les plus intensifs, d’où la nécessité de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Une importante variation de sensibilité cellulaire à l’AVE9633, un immunoconjugué anti-CD33 très prometteur, a été observée entre les patients. Le but de ce projet est d’identifier les mécanismes responsables de la résistance des cellules de LMA à l’AVE9633. En employant la lignée LMA sensible à AVE9633, HL60, et sa variante résistante, HL60/s, nous avons découvert que les deux lignées internalisent autant d’immunotoxine. Le découplage de l’anticorps du récepteur est significativement moindre dans la lignée résistante HL60/s. La dégradation de CD33 est réduite chez HL60/s alors que la protéine « Suppressor Of Cytokine Signalling 3 », SOCS3, jouant un rôle dans la dégradation de CD33, est uniquement exprimée dans la lignée cellulaire sensible. En conclusion, nous avons démontré que le découplage anticorps-récepteur et la dégradation de CD33 sont associés à la résistance de la lignée HL60/s à l’AVE9633. L’identification de ces mécanismes de résistance devrait pouvoir nous offrir des moyens d’identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier d’un traitement par AVE9633 et de découvrir de nouvelles façons de traiter les patients ne répondant point aux traitements actuels du cancer.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.40782 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Caudrelier, Marie |
| Contributors | Denis Roy (Supervisor1), Luis Fernando Congote (Supervisor2) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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