Acquired immunodeficiency syndrome AIDS-related illnesses are a leading cause of infectious disease mortality worldwide. The development of a safe and effective prophylactic HIV vaccine is an imperative global public health priority fraught with significant obstacles because the answers to fundamental immunological questions remain unknown. One such gap in knowledge includes the identification of the elusive correlates of immune protection against HIV.Untreated HIV infection is characterized by severe dysregulation of the antiviral immune response that begins during the earliest stages of infection. A rare subset of HIV infected individuals demonstrate sustained ability to control HIV replication and/or maintain stable CD4+ cell counts without therapy. Determining the genetic and immunological bases underlying their benign disease course will aid in the development of novel anti-viral strategies and suggest ways the immune system can be manipulated in a vaccination setting to support the development of protective immunity. Epidemiological studies suggest that licensed NK cells may play a significant role in disease progression by associating the co-carriage of certain KIR/HLA combined genotypes with favorable disease outcomes. The projects described in this thesis provide a functional basis in support of these epidemiological data and contribute to our understanding of how interactions between protective HLA alleles and NK cell receptors may enhance the control of viremia by NK cells. In chapter II, I investigate whether T-cell immune activation levels account for the heterogeneity in longitudinal changes in the rates of CD4 counts among HIV-infected elite controllers (EC) with undetectable viral load (VL) and demonstrate that EC with protective HLA or KIR/HLA combined genotypes exhibit elevated immune activation levels which may be indicative of beneficial antiviral immune responses. Chapters III and IV explore novel mechanisms through which licensed NK cells can influence HIV disease progression by demonstrating that KIR/HLA receptor-ligand combinations affect the NK cell functional potential of HIV infected slow progressors (SP). As mediators of the innate and adaptive immune response, understanding the mechanisms that may underlie the development of protective immunity by NK cells is key. The work presented in this thesis contributes to our understanding of how protective HLA alleles interact with NK cells to influence HIV pathogenesis and provide insights as to the type of immunity an HIV vaccine should recapitulate. / Les maladies liées au syndrome de l'immunodéficience acquise (SIDA) sont principalement responsables de la mortalité par maladies infectieuses dans le monde. La mise au point d'un vaccin préventif sécuritaire et efficace contre le VIH reste un problème urgent et prioritaire détenant des obstacles majeurs pour la santé publique mondiale, car on ignore les réponses aux questions fondamentales sur l'immunologie. Un tel fossé dans la science inclut la détermination des corrélats indéfinissables quant à la protection immunitaire contre le VIH.Une rare cohorte d'individus infectés par le VIH démontre une capacité continue de limiter la réplication du VIH et/ou de maintenir un taux stable de cellules CD4+ sans traitement. Déterminer les bases génétiques et immunologiques qui sous-tendent la progression de leur maladie bénigne favorisera la création de stratégies antivirales inédites et évoquera des façons dont le système immunitaire peut être manipulé dans un contexte de vaccination dans le but d'appuyer le renforcement d'une immunité protectrice.Une infection par le VIH non traitée se caractérise par une dérégulation sévère de la réponse immunitaire antivirale qui débute pendant les premières phases de l'infection. Les études épidémiologiques avancent que les cellules NK sont susceptibles de jouer un rôle important dans la progression de la maladie en associant l'expression de certaines combinaisons des génotypes KIR/HLA avec des résultats favorables de la maladie. Les projets décrits dans cette thèse fournissent une base utile en faveur des données épidémiologiques et contribuent à notre compréhension de la manière dont les interactions entre les allèles HLA et les récepteurs des cellules NK sont susceptibles d'améliorer le contrôle de virémie par les cellules NK.Dans le chapitre II, j'examine si les niveaux d'activation immunitaire des cellules T expliquent l'hétérogénéité dans les changements longitudinaux des taux des lymphocytes CD4 parmi les « contrôleurs élite » (EC) ayant une charge virale indétectable et je démontre que ces derniers, qui possèdent des gènes HLA protecteurs ou une association des génotypes KIR/HLA, montrent des niveaux d'activation immunitaire élevés, ce qui indiqueraient que des réponses immunes antivirales sont bénéfiques. Les chapitres III et IV fournissent à l'appui de cellules NK la progression lente de la maladie et démontrent que les combinaisons des récepteurs-ligands KIR/HLA influencent le potentiel fonctionnel des patients infectés du VIH à progression lente. En tant que médiateurs des réponses immunitaires innées et adaptives, comprendre les mécanismes qui sous-tendent la progression de l'immunité protectrice des cellules NK est la clé. Le travail présenté dans cette thèse contribue à notre compréhension de la manière dont les allèles HLA interagissent avec les cellules NK pour influencer la pathogénèse du VIH et donnent un aperçu quant au type d'immunité qu'un vaccin contre le VIH devrait récapituler.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.104518 |
| Date | January 2011 |
| Creators | Kamya, Nabukenya |
| Contributors | Nicole F Bernard (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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