Innate immunity stands at the front line of host defense and effects protection through constitutive and inducible means. Central to the host response to infection and injury is inflammation, a process initiated by various sensors of danger such as the NOD-like receptors (NLRs), a subfamily of cytosolic Pattern-Recognition Receptors (PRRs). NLRs are activated through oligomerization and assembly of cytosolic signaling platforms, including nodosomes and inflammasomes. While nodosomes activate inflammatory transcriptional pathways, inflammasomes interact with a subfamily of cytosolic enzymes called the inflammatory caspases. This thesis focuses on the functions of the inflammatory caspases within the context of the host response to infection. Expression of caspase-12, a member of the inflammatory caspase family that inhibits inflammasome signaling, is confined to a subset of individuals with African ancestry. This geographic restriction is thought to be related to an increased susceptibility to bacterial infection and sepsis lethality in individuals that express caspase-12. We found that caspase-12 dampened the mucosal immune response to the enteric attaching and effacing pathogen Citrobacter rodentium independently of its effects on the inflammasome. These effects were due to caspase-12 disrupting Nod signalosome assembly and downstream induction of antimicrobial effectors. We also show that High-mobility-group-box 1 (HMGB1), a previously identified mediator of sepsis lethality, is processed and activated by the inflammatory caspase-1. This processing releases two HMGB1 fragments with antagonistic activities that can modulate dendritic cell immunogenicity through the Rage and Tlr4 receptors in response to the tolerogenic signals transmitted by apoptotic cells. In a murine model of sepsis, we show that tolerance to a secondary infection and associated mortality can be regulated by adoptive transfer of dendritic cells treated with the caspase-1 generated HMGB1 fragments. This thesis therefore identifies novel functions of the inflammatory caspases and contributes to our understanding of inflammatory disease. / L'immunité innée se retrouve à la ligne de front des défenses de l'hôte. Ses protections sont conférées par l'entremise de défenses constitutives et inductibles. Centrale à la réponse de l'hôte à l'infection et aux stresses tissulaires est l'inflammation, un processus initié par différents capteurs cellulaires de dangers tels que les NLRs (NOD-like receptors), une sous-famille cytosolique de PRRs (Pattern-recognition receptors). Les NLRs sont activés par oligomerization et l'assemblage de plates-formes de signalisation cytoplasmiques, incluant les nodosomes et inflammasomes. Les nodosomes induisent l'activation de voies de transcription inflammatoires alors que les inflammasomes interagissent avec une sous-famille d'enzymes cytosoliques nommées les caspases inflammatoires. Cette thèse étudie les fonctions des caspases inflammatoires dans le cadre de la réponse de l'hôte à l'infection, l'inflammation et la mort cellulaire. Caspase-12, une caspase inflammatoire qui inhibe l'inflammasome, est exprimée uniquement dans un sous-ensemble de personnes d'ascendance africaine. Cette restriction géographique est crue être reliée à une susceptibilité accrue aux infections bactériennes et la septicémie chez les individus qui expriment cette enzyme. Nous avons constaté que la caspase-12 régule la réponse immunitaire au pathogène entérique Citrobacter rodentium indépendamment de ses effets sur l'inflammasome en diminuant la production de peptides antimicrobiens dans l'intestin. Ces effets sont dus à un assemblage défectueux du nodosome causé par la caspase-12 en aval de l'activation de NF-κB. Nous démontrons également que High-mobility-group-box-1 (HMGB1), un facteur cellulaire contribuant à la mortalité lors de la septicémie, est clivé et activé par la caspase inflammatoire caspase-1. Ce clivage libère deux fragments ayant des activités antagonistes pouvant moduler l'immunogénicité des cellules dendritiques par les récepteurs Rage et Tlr4 en réponse aux signaux tolérogènes transmis par les cellules apoptotiques. Dans un modèle murin de septicémie, nous démontrons que la tolérance à une infection secondaire ainsi que son taux de mortalité peuvent être réglementés par transfert adoptif de cellules dendritiques traitées avec les fragments HMGB1 produits par la caspase-1. Cette thèse contribue donc au savoir scientifique en identifiant des fonctions préalablement inconnues des caspases inflammatoires.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.121336 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Dallaire LeBlanc, Philippe |
| Contributors | Maya Saleh (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Microbiology & Immunology) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses |
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