Innate immune recognition of microbial components by pattern recognition molecules (PRM) has been established as a critical step for the onset of immunity against invading pathogens. The nucleotide-binding oligomerization domain 1 (Nod1) protein of the PRM family of Nod-like receptors (NLR) has been shown to play an essential role in this early immune response by modulating the inflammatory response through recognition of specific bacterial peptidoglycan (PGN) structures. In addition to instructing recruitment of granulocytes and monocytes to the site of inflammation, we demonstrate here that Nod1-mediated PGN recognition also promotes rapid B cell accumulation in secondary lymphoid organs (SLO). Therefore, this thesis aimed at further understanding the mechanisms by which Nod1 modulates B cell localisation during infection-induced inflammation. We observed that Nod1 stimulation induces two waves of chemokine production: an early production of keratinocyte chemoattractant KC and the C-C chemokine CCL2, and a second wave of the C-X-C chemokine CXCL13 and CCL20 release that coincided with a decrease of mature follicular (MF) B cells in the blood and the bone marrow, as well as a rapid and transient increase in MF B cell numbers in SLO. Although Nod1 stimulation induces the release of several cytokines, we establish here that the observed B cell accumulation in SLO occurs independently of B cell proliferation and requires a functional TNFalpha-CCL20-CCR6 axis. These results reveal a novel mechanism for rapid mobilisation of B cells during inflammation, and shed light on how B cells participate in innate and adaptive immune responses to microbial stimulation. / La reconnaissance d'organismes microbiens par les récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires (PRM : pattern recognition molecules) du système immunitaire inné représente une étape cruciale dans l'initiation de la réponse immunitaire. Le récepteur cytoplasmique Nod1 (nucleotide-binding oligomerisation domain 1) reconnaît spécifiquement le peptidoglycane bactérien et joue un rôle majeur dans la reconnaissance innée d'agents pathogènes et l'initiation de la réponse inflammatoire. En plus de promouvoir le recrutement de granulocytes et monocytes au site de l'inflammation, notre projet de recherche démontre que la stimulation de Nod1 promeut l'accumulation de lymphocytes B dans la rate et les ganglions lymphatiques. La présente thèse de recherche avait pour but premier de décrire et comprendre les mécanismes par lesquels le récepteur Nod1 influence la mobilité des cellules B durant une infection. Suite à l'activation de Nod1, nous avons observé deux vagues de production de chimiokines : la première contenait les chimiokines KC (keratinocyte chemoattractant) et CCL2, alors que la deuxième contenait les chimiokines CXCL13 et CCL20. Suite à la deuxième vague, nous avons observé une augmentation rapide et transitoire du nombre de cellules B dans la rate et les ganglions lymphatiques, conjointement à une diminution de cellules B dans le sang et la moelle osseuse. De plus, ces cellules B étaient principalement des lymphocytes B folliculaires. Malgré que l'activation du récepteur Nod1 induise la sécrétion de plusieurs cytokines, nous avons démontré que l'accumulation de cellules B n'est pas due à une augmentation de leur prolifération, mais bien à un recrutement de ces dernières par l'axe TNF alpha-CCL20-CCR6. Ce projet de recherche démontre donc un nouveau mécanisme pour la mobilisation rapide des cellules B durant une inflammation, et souligne l'importante participation des cellules B dans la réponse antimicrobienne.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.121404 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Paradis, Maude |
| Contributors | Jörg Fritz (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Microbiology & Immunology) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses |
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