The mechanisms whereby immune cells infiltrating the central nervous system in multiple sclerosis (MS) contribute to tissue injury remain to be defined. CD4 T cells are implicated as key mediators of the deleterious inflammation observed in MS. Myelin reactive CD4 T cells expressing CD56, an NK cell marker, were previously shown to be cytotoxic to human oligodendrocytes in vitro. We sought to determine whether myelin reactive CD4 T cells could also express and utilize other NK associated markers to mediate oligodendrocyte directed cytotoxicity. We observed that myelin reactive CD4 T cell lines, as well as short term PHA-activated CD4 T cells can express NKG2C, the activating receptor that interacts with HLA-E, a non-classical MHC class I molecule. These cells co-expressed CD56, had elevated levels of cytotoxic molecules FasL, granzyme B and perforin compared to their NKG2C-negative counterparts and mediated significant in vitro cytotoxicity towards human oligodendrocytes induced to express HLA-E with pro-inflammatory cytokines. A significantly elevated proportion of ex-vivo peripheral blood CD4 T cells from MS patients expressed NKG2C compared to controls. Our immunohistochemical analysis demonstrated that MS tissue sections displayed HLA-E+ oligodendrocytes and NKG2C+ CD4 T cells. Our results implicate a novel mechanism through which infiltrating CD4T cells could contribute to tissue injury in MS. / La sclérose en plaques (SEP) est caractérisée par l'infiltration de cellules immunes au sein du système nerveux central (SNC). Les mécanismes par lesquels ces cellules contribuent à la formation des lésions typiques de cette pathologie restent à élucider. Les cellules T CD4 jouent un rôle important dans l'inflammation observée en SEP. Des travaux antérieurs ont démontré que des cellules T CD4 spécifiques à la myéline et exprimant le CD56, un marqueur des cellules NK, ont une activité cytotoxique in vitro dirigée contre les oligodendrocytes humains. Nous avons déterminé si les cellules T CD4 réactives à la myéline expriment et utilisent d'autres marqueurs NK impliqué dans cette cytotoxicité contre les oligodendrocytes. Nous avons observé que des lignées de cellules T CD4 spécifiques pour la myéline, ainsi que des cellules T CD4 activées par la PHA peuvent exprimer le NKG2C, le récepteur activateur qui interagit avec le HLA-E, une molécule non-classique du CMH de classe I. Les cellules T CD4 positives pour le NKG2C co-expriment le CD56, des niveaux élevés de molécules cytotoxiques tels que le FasL, le granzyme B et la perforine par rapport à leurs homologues n'exprimant pas le NKG2C. Nous avons aussi montré que ces cellules sont cytotoxiques envers des oligodendrocytes humains, qui expriment le HLA-E suite à un traitement avec des cytokines des inflammatoires. La proportion des cellules T CD4 exprimant le NKG2C est significativement plus élevée dans les échantillons de sang ex-vivo provenant de patients atteints de la SEP par rapport à ceux des témoins. Nous avons observé par immunohistochimie sur des coupes de tissus de patients atteints de la SEP la présence d'oligodendrocytes exprimant le HLA-E ainsi que des cellules T CD4 arborant le NKG2C. Nos résultats révèlent un nouveau mécanisme par lequel les cellules T CD4 pourraient contribuer directement à la formation des lésions tissulaires observées dans le SNC des patients atteints de la SEP.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.114522 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Zaguia, Fatma |
| Contributors | Jack P Antel (Internal/Supervisor), Nathalie Arbour (Internal/Cosupervisor2) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Microbiology & Immunology) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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