Hemojuvelin (HJV) is a membrane protein that controls the body iron metabolism. HJV mutations lead to juvenile hemochromatosis (JH), which arises from uncontrolled absorption of dietary iron from intestine and deposition of the metal into liver parenchymal cells. Hepatic iron overload progressively leads to inflammation, fibrosis or hepatocellular carcinoma. The molecular mechanisms responsible for iron induced liver injury are not fully characterized. Here, we investigated the potential contribution of hemojuvelin ablation to hepatic iron, lipid metabolism and its role in the pathogenesis of liver fibrosis. Wild-type (WT) and Hemojuvelin knockout mice (Hjv-/-) on C57BL/6J background were fed either a standard chow, a high fat, or a high-fat with 2% supplemented iron diet (HFD + Fe) for a time course experiment (0, 3, 6, 9, 12 weeks). Comparatively, Hjv-/- animals developed higher serum iron indices, liver iron deposition, and diminished hepcidin levels. Likewise, dramatic changes were observed between levels of iron uptake protein TfR1 and iron storage protein ferritin. Interestingly, HFD + Fe group showed significant reduction in body weight irrespective of genotype. Further, qPCR data revealed significant downregulation of Adiponectin receptor 2 (AdipoR2) in this group, in addition to upregulation of cholesterol biosynthesis with excess iron. Hjv-/- animals also develop higher serum titer for transaminases (ALT, AST), common markers of liver injury. However, animals failed to develop liver fibrosis. We speculate that this is related to the strain of the mice, which is genetically resistant to liver injury. / L'hémojuvéline (HJV) est une protéine membranaire qui contrôle le métabolisme systémique du fer. Les mutations de HJV conduisent à l'hémochromatose juvéline, qui découle de l'absorption incontrôlée du fer de l'alimentation et des dépots de ce métal dans les cellules parenchymateuses du foie. La surcharge hépatique en fer mène progressivement à l'inflammation, la fibrose et le carcinome hépatocellulaire. Les mécanismes moléculaires responsables des dommages au foie qui sont attribuables au fer ne sont pas entièrement caractérisés. Nous avons donc étudié la contribution potentielle de l'ablation de HJV sur le fer hépatique, le métabolisme des lipides et son rôle dans la pathogénèse de la fibrose hépatique. Des souris de type sauvage (WT) et déficiente pour HJV (Hjv-/-) dans la souche C57BL/6J ont été nourries avec un régime normal, riche en gras ou riche en gras et supplementé en fer (HFD + Fe) pour différentes périodes (0, 3, 6, 9, 12 semaines). Comparativement, les animaux Hjv-/- développent des indices de fer sérique plus élevés, des dépots de fer dans le foie, et une diminution de niveaux de hepcidine. Des changements dramatiques sont également observés entre les niveaux de la protéine de capture du fer, TfR1, et la protéine de stokage du fer, la ferritine. De manière intéressante, le groupe HFD+ Fe montre une réduction significative de la masse corporelle des animaux quel que soit leur génotype. De plus, les données de qPCR revèlent la régulation à la baisse significative du récepteur 2 de l'adiponectine (AdipoR2) dans ce groupe, en plus de la régulation à la hausse de la biosynthèse de cholestérol avec un excès de fer. Les animaux Hjv-/- montrent un titre sérique plus élevé de transaminases (ALT, AST), marqueurs communs de dommages du foie, bien que les animaux ne développent pas la fibrose hépatique. Nous spéculons que ceci est dû à la souche des souris qui est résistante aux dommages du foie.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.119742 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Padda, Ranjit |
| Contributors | Konstantinos Pantopoulos (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Microbiology & Immunology) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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