Crohn's disease (CD) is a chronic, relapsing and remitting immune-mediated inflammatory disease of the gastrointestinal tract. While there is currently no cure for this disease, a wide range of treatment options are available. However, these are often associated with a significant set of adverse effects and, despite their use, most CD patients will eventually require hospitalization and/or surgery. The goal of the projects outlined in this thesis was therefore to further our understanding of the mechanisms involved in generating intestinal inflammation and to apply these findings to develop novel therapeutic agents. / We first examined the role of interactions between CD47 and its ligand, signal regulatory protein alpha (SIRPα), in the development of TNBS colitis, a murine model of intestinal inflammation sharing many features with human CD. We have demonstrated that dendritic cells (DC) expressing SIRPα promote Th17 responses and the development of experimental colitis. Furthermore, we identify an important role for CD47 in the migration of SIRPα+ DCs to the lamina propria and mesenteric lymph nodes, where they participate in inducing inflammation. Thus, by genetic deletion of CD47 or by impairing its function using a CD47-fc fusion molecule, we have successfully reduced the severity of intestinal inflammation. / L-carnitine is an amino acid derivative normally present in meat and dairy products and is also available as an over-the-counter nutritional supplement. Since mutations in the L-carnitine transporters, OCTN1 and OCTN2, were found to be associated with CD, we sought to examine its role in the development of intestinal inflammation. Remarkably, L-carnitine displayed immunosuppressive properties both in vitro and in vivo, effectively suppressing both the innate and the adaptive arms of the immune response and resulting in a significant reduction in the development of intestinal inflammation. / We have thus identified CD47 as an important regulator of SIRPα+ DC trafficking, and demonstrate that this DC subset is implicated in the development of intestinal inflammation. Additionally, we have identified two promising new therapeutic candidates, CD47-fc and L-carnitine, for the treatment of CD. / La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire chronique impliquant un dérèglement du système immunitaire qui touche à l'ensemble du tube digestif, et qui est caractérisé par des périodes cycliques de rechutes et rémissions. Bien qu'il n'existe aucun traitement curatif contre cette maladie, plusieurs remèdes visant à amoindrir les symptômes sont actuellement disponibles sur le marché. Toutefois, ces derniers sont souvent associés à de multiples effets secondaires néfastes, et, malgré leur utilisation, aucun de ces traitements ne parvient à empêcher la grande majorité des patients atteints d'être éventuellement hospitalisés et/ou de subir une intervention chirurgicale. Par conséquent, l'objectif premier des projets détaillés dans cette thèse a été d'approfondir les connaissances des mécanismes biologiques impliqués dans l'initiation de l'inflammation intestinale ainsi que d'appliquer ces découvertes au développement de nouveaux agents thérapeutiques. / Nous avons d'abord évalué le rôle des interactions entre CD47 et son ligand, SIRPα (signal regulatory protein alpha), dans le développement de la colite induite par TNBS, qui est un modèle murin d'inflammation intestinale partageant plusieurs symptômes similaires à ceux rencontrés chez les patients atteints de la MC. Nous avons démontré que les cellules dendritiques (CD) qui expriment SIRPα induisent une réponse immunitaire Th17 ainsi que le développement de la colite expérimentale. De plus, nous avons identifié un rôle important joué par CD47 dans la migration des CD SIRPα+ vers la lamina propria et les ganglions mésentériques, où ces cellules participent à l'induction de l'inflammation. Ainsi, par la délétion génétique du CD47 ou encore par la manipulation de ses fonctions à l'aide d'une molécule de fusion, le CD47-Fc, nous avons réussi à diminuer avec succès l'inflammation intestinale chez la souris. / L-carnitine (LCAR) est un acide aminé dérivé que l'on retrouve normalement dans la viande et les produits laitiers et qui est également disponible en vente libre en tant que supplément nutritionnel. Puisque des mutations dans le transporteur de LCAR, OCTN1 et OCTN2, ont préalablement été associées avec la MC, nous avons décidé d'examiner le rôle de cette molécule dans le développement de l'inflammation intestinale. LCAR a démontré des propriétés immunosuppressives remarquables, tant in vitro qu'in vivo, en supprimant efficacement les mécanismes de défenses innés et adaptatifs de la réponse immunitaire, résultant en une diminution significative du développement de l'inflammation intestinale. / En résumé, nous avons identifié CD47 comme étant un important régulateur de la migration des CD SIRPα+ et avons démontré que cette sous-population de cellules est impliquée dans le développement de l'inflammation intestinale. De plus, ces travaux ont permis d'identifier deux nouveaux candidats thérapeutiques prometteurs, le CD47-Fc et LCAR, pour le traitement contre la MC.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.86517 |
| Date | January 2010 |
| Creators | Fortin, Geneviève Rose |
| Contributors | Denis Franchimont (Supervisor1), Marika Sarfati (Supervisor2) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Medicine) |
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| Relation | Electronically-submitted theses. |
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