In poorly-controlled type 2 diabetes mellitus (T2DM), 24h whole-body protein turnover is elevated and net protein balance diminished compared to nondiabetic weight-matched controls. These alterations were partly attributed to insulin resistance of protein, particularly in hyperglycemic men, determined using hyperinsulinemic, euglycemic and isoaminoacidemic clamps. However the effect of intense glycemic control on this resistance is not known. Moreover, the effect of postprandial-level hyperaminoacidemia with concurrent hyperinsulinemia and hyperglycemia on glucose and protein metabolism in T2DM is not clearly established. Thus the objectives of this thesis are to determine in men with T2DM, at the whole-body and cellular levels whether i) hyperglycemia at 8.0 vs. 5.5 mmol/L worsens insulin sensitivity of protein, ii) protein metabolism is further impaired when insulin and amino acids are clamped at peak postprandial concentrations, iii) postprandial amino acids aggravate the insulin resistance of glucose metabolism, and iv) insulin sensitivity of glucose and protein is improved with intense control of T2DM. For objectives i) and ii), eight overweight or obese men with T2DM were studied with a hyperinsulinemic, hyperglycemic (8 mmol/L) clamp, first with plasma amino acids at postabsorptive (Hyper-2) then at postprandial concentrations (Hyper-3). Whole-body protein kinetics were assessed using 13C-leucine tracer method. Hyper-2 results were compared to those of diabetic men whose plasma glucose was lowered to 5.5 mmol/L and fasting aminoacidemia maintained during the hyperinsulinemic clamp (Hyper-1). For objective iii), the same protocol was used with whole-body glucose turnover assessed using 3H-glucose. Vastus lateralis biopsies were obtained at baseline and during each step of the clamp to determine the phosphorylation states of Akt, mTOR, ribosomal protein (rp) S6, and insulin receptor substrate (IRS)-1. For objective iv), protein kinetics and glucose turnover in T2DM men were measured in 7 normoglycemic (A1C 6.1±0.2%) during Hyper-1 and Hyper-3 and 8 hyperglycemic (A1C 7.1±0.2 % p<0.01) during Hyper-2 and Hyper-3. Vastus lateralis biopsies were obtained at baseline and both steps of the clamp to determine the phosphorylation states of relevant proteins in the protein synthesis pathways. Results: 1) Hyper-2 is associated with a faster turnover rate but, similar net protein anabolism as Hyper-1; 2) Hyper-3 increases net protein synthesis to levels not different from healthy lean controls; 3) hyperaminoacidemia does not worsen insulin resistance of glucose metabolism; and 4) intense glycemic control does not improve insulin sensitivity of protein metabolism. The presence of insulin resistance of protein in T2DM men has important implications for dietary protein recommendations as it suggests their protein requirements may be greater than current DRIs. Further investigation is warranted to address this issue in women and whether other dietary interventions known to improve insulin resistance of glucose metabolism in T2DM would modulate that of protein metabolism. / Dans le diabète de type 2 (DT2) mal contrôlé, le flux global des protéines est élèvé et la synthèse nette diminuée comparés à des sujets témoins en santé. Ces altérations sont, en partie, attribuées à l'insulino-résistance des protéines, démontrée surtout chez les hommes hyperglycémiques, par l'usage de traceurs durant un test de verrouillage (clamp) hyperinsulinémique, euglycémique et isoaminoacidémique. Néanmoins, l'effet d'un contrôle intensif de la glycémie sur cette résistance n'est pas connu. De même, l'effet de l'hyperaminoacidémie postprandiale en présence d'hyperglycémie durant le clamp hyperinsulinémique sur le métabolisme du glucose et des protéines dans le DT2 n'est pas bien établi. Par conséquent, les objectifs de cette thèse sont de déterminer chez des hommes avec DT2, si, aux niveaux global et cellulaire i) une glycémie 8 versus 5.5 mmol/L aggrave l'insulino-résistance des protéines, ii) le métabolisme des protéines est davantage perturbé quand l'insuline et les acides aminés sont maintenus à des concentrations postprandiales, iii) l'hyperaminoacidémie augmente la résistance à l'insuline du glucose, iv) la sensibilité à l'insuline du glucose et des protéines est améliorée par contrôle intensif de la glycémie. Pour les objectifs i) et ii), huit hommes obèses avec diabète de type 2 ont été étudiés durant un clamp hyperinsulinémique, hyperglycémique (8 mmol/L), avec acides aminés plasmatiques maintenus à leurs concentrations postabsorptives (Hyper-2) puis postprandiales (Hyper-3). Les cinétiques globales mesurées en utilisant la 13C-leucine durant Hyper-2 ont été comparés à celles d'un groupe d'hommes étudié préalablement chez lesquels l'hyperglycémie avait été diminuée rapidement à 5.5 mmol/L au début du clamp hyperinsulinémique et l'aminoacidémie maintenue aux niveaux de base (Hyper-1). Pour l'objectif iii), le même protocol a été utilisé pour évaluer le métabolisme global du glucose avec le 3H-glucose. En plus, trois biopsies du vastus lateralis ont été prises, soit à jeun et aux deux étapes du clamp, pour déterminer l'état de phosphorylation des protéines Akt, mTOR, ribosomal protein (rp) S6, et insulin receptor substrate (IRS)-1. Pour l'objectif iv), les cinétiques des protéines et du glucose ont été mesurées chez 7 hommes normoglycémiques (A1C : 6.1±0.2) durant Hyper-1 et Hyper-3 et comparées à celles de 8 hommes hyperglycémiques (A1C : 7.1±0.2 % p<0.01) durant Hyper-2 et Hyper-3. Des biopsies du vastus lateralis ont été obtenues à jeun et durant les deux étapes du clamp pour déterminer l'état de phosphorylation des protéines pertinentes dans la voie métabolique de la synthèse protéique. Les résultats indiquent que 1) Hyper-2 est associé à un flux global des protéines plus élevé mais une synthèse nette semblable à Hyper-1; 2) Hyper-3 augmente la synthèse nette à des niveaux comparables à ceux d'hommes maigres en santé; 3) l'hyperaminoacidémie n'aggrave pas la résistance à l'insuline du glucose; 4) un contrôle glycémique plus intense n'améliore pas la sensibilité à l'insuline des protéines. La présence d'une résistance à l'insuline du métabolisme des protéines a des implications importantes vis-à-vis les recommandations alimentaires en protéine dans le DT2 car elle suggère des besoins accrus. Des études s'avèrent nécessaires pour déterminer si cela s'applique aux femmes et si des régimes alimentaires avec compositions énergétiques et nutritionnelles différentes pourraient améliorer la résistance à l'insuline des protéines dans le DT2.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.103715 |
| Date | January 2011 |
| Creators | Bassil, Maya |
| Contributors | Rejeanne Denise Gougeon (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (School of Dietetics and Human Nutrition) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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