Deterioration of cognitive functions including a profound loss of memory is one of the early clinical symptoms observed in Alzheimer disease (AD). In light of this, a transgenic rat of AD-like amyloid pathology was generated and characterized to better comprehend the pathological mechanisms involved in the memory loss process. The resulting transgenic model expressing a single human mutated form of APP and only one transgene copy per allele was sufficient to trigger the full Aβ amyloid pathology in this rat model. These AD tg rats developed intracellular Aβ accumulation and plaque deposition along with age-pathology-dependent cognitive impairments. In this model the cognitive deficits were found to correlate with the levels of soluble Aβ oligomers; reinforcing the role for Aβ in driving these impairments. A compromise of the emotional behavior is also present early in AD. To determine whether emotional disturbances are also present in this novel rat transgenic model, a fear conditioning protocol was established and applied. These preliminary studies revealed auditory fear memory impairments in young AD transgenic rats which were coincidental with intracellular Aβ accumulation in the amygdala. These findings confirmed the participation of this CNS region in the emotional component of the Aβ-amyloid driven pathology. Finally, strategies were designed to investigate the complete learning and memory mechanisms in naïve and AD tg rats. Thus, we found an increase of ERK phosphorylation in mPFC during spatial memory consolidation and retrieval, supporting the role for ERK activation in the development of spatial memory. In addition we investigated whether the cognitive deficits during spatial memory recall in AD transgenic rats were due to an ERK/MAPK dysregulation in the mPFC. We have found that ERK phosphorylation was markedly deregulated in the mPFC of tg animals following spatial memory recall. In conclusion our studies have resulted in the characterization of a novel transgenic rat, a species with superior cognitive functions as compared with the traditional mouse transgenic models. In addition we have developed methodologies for the investigation of the ERK-regulated cell signalling in the hippocampus and mPFC showing a participation of this region in memory consolidation and recall and lastly we have obtained solid preliminary information on the participation of amygdala in the emotional involvement provided by the Aβ amyloid pathology. / La détérioration des fonctions cognitives incluant des pertes de mémoire est un des premiers symptômes cliniques observés dans la maladie d'Alzheimer (AD). Pour des fins de recherche, un modèle de rats transgéniques de la pathologie amyloïde similaire à AD a été généré et caractérisé afin de mieux comprendre les mécanismes pathologiques impliqués dans les troubles de la mémoire. Ce modèle transgénique exprime une seule copie de la version mutée de la protéine humaine APP et une seule copie par allèle est suffisante pour déclencher la pathologie amyloïde Aβ. Ces rats transgéniques accumulent l'Aβ intracellulaire, des plaques extracellulaires ainsi que des troubles cognitifs au fil de l'avancement pathologique. Dans ce modèle, les troubles cognitifs corrélaient avec les niveaux d'Aβ soluble oligomérique, soulignant le rôle d'Aβ dans ces altérations cognitives. En plus de la mémoire, le comportement émotif est aussi affecté par l'AD. Afin de déterminer si ces troubles émotifs sont aussi présents dans ce nouveau modèle de rats transgéniques, nous avons calibré et utilisé un protocole de conditionnement de la peur. Ces études préliminaires ont démontré un trouble de conditionnement de la peur au son chez les jeunes animaux transgéniques qui coïncidait avec de l'accumulation intraneuronale d'Aβ dans l'amygdale. Ces résultats ont confirmé la participation de cette région du SNC dans la partie émotive de la pathologie de l'Aβ. Finalement, nous avons élaboré des stratégies pour étudier les mécanismes d'apprentissage et de la mémoire chez les rats normaux et transgéniques. Nous avons ainsi trouvé une augmentation des niveaux de phosphorylation de ERK dans le mPFC lors de la consolidation et le rappel de la mémoire, supportant le rôle de l'activation de ERK dans le développement de la mémoire spatiale. De plus, nous avons cherché à savoir si les troubles du rappel de la mémoire chez les rats transgéniques étaient causés par un dérèglement de ERK/MAPK dans le mPFC. Nos résultats démontrent que la phosphorylation d'ERK est déréglée dans le mPFC des animaux transgéniques après le rappel de la mémoire. En conclusion, nos études ont mené à la caractérisation d'un nouveau modèle de rats transgéniques, une espèce avec des aptitudes cognitives supérieures aux modèles plus communs de souris transgéniques. De plus, nous avons développé une méthodologie pour étudier le signalement d'ERK dans l'hippocampe et le mPFC et démontré l'implication de ces régions dans la consolidation et le rappel des mémoires spatiales. Finalement, nous avons obtenu de l'information préliminaire sur la participation de l'Aβ dans l'amygdale causant des troubles émotifs reliés à la pathologie.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.103575 |
| Date | January 2011 |
| Creators | León, Wanda |
| Contributors | Claudio Cuello (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Pharmacology & Therapeutics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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