Retinopathy of prematurity (ROP) is a leading cause of severe visual handicap in pediatric populations. The disease is characterized by peripheral retinal vascular dropout followed by subsequent ischemia-induced neo-vascularization. Such vascular malformation is predominantly regulated by levels of vascular endothelial growth factors (VEGF) and other growth hormones such as Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1). Since growth hormone secretagogue receptor 1a (GHSR-1a) regulates secretion of growth factors, we explored the potential use of GHSR-1a agonist and antagonist as treatment for ROP-associated retinal vasculopathy. Moreover, studies of mild/moderate ROP patients and animal ROP models (namely oxygen induced retinopathy; OIR) reveal that a delayed and progressive central retinal photoreceptor malfunction is also associated with this disease. To explain this geographical discrepancy between retinal vascular changes and neuronal function loss, we postulated that the progressive photoreceptor malfunction observed in mild/moderate ROP patients might stem from changes in other vascular beds. Since choroidal circulation is the major source of oxygen and nutrients for the photoreceptors, we set out to investigate if the choroidal vascular system is affected in OIR and contributes to the progressive photoreceptor degeneration. Both GHSR-1a and its endogenous ligand ghrelin are abundantly expressed in retina. Ghrelin levels decrease during the vaso-obliterative phase and rise during the proliferative phase of OIR. Intravitreal delivery of GHSR-1a agonists during high oxygen exposure significantly reduces retinal vessel loss through increased levels of VEGF and IGF-1 in retina. Conversely, during the neovascular phase, GHSR-1a antagonists prevent pathological angiogenesis. We also demonstrate that the choroid vascular bed of OIR animals is deficient. In OIR, there is sustained choroidal degeneration specifically confined to central regions of the retina that also have persistent photoreceptor loss and corresponding functional deficits. This choroidal involution also leads to progressive disruption of retinal pigment epithelium (RPE) cells and increased thickness of Bruch's membrane. Moreover, we show that postnatal oxidation readily induced generation of 15 deoxy-Δ12,14-prostaglandin J2 (15d-PGJ2) (a non-enzymatic product of prostaglandin D2 (PGD2)) which markedly contributes to the choroidal decay. Blocking prostaglandin synthesis by ibuprofen prevents the choroidal degeneration and preserves retinal function. Our findings suggest that the GHSR-1a activation can exert opposing effects on retinal vasculature, depending on the phase of retinopathy. Thus agonist and antagonist of GHSR-1a hold therapeutic potential for treating the vasculopathy of ROP. As well, pronounced and sustained central choroid involution correlates to progressive photoreceptor malfunction and subretinal abnormality, which can be treated by blocking the synthesis of 15d-PGJ2. / La rétinopathie du prématuré (ROP) est la cause première d'handicape visuel dans la population pédiatrique. La maladie est caractérisée par une perte de la vasculature rétinienne périphérique suivie d'une néovascularisation induite par l'ischémie. Des observations chez les patients atteints de formes légères et modérées de ROP ainsi que dans les modèles animaux (la rétinopathie induite pas l'oxygènes ; OIR) présente une perte progressive et retardée de la fonction des photorécepteurs de la rétine centrale, celle-ci étant superposé de façon modeste avec la perte des vaisseaux rétiniens. Nous avons postulé que cette perte progressive de fonction des photorécepteurs origine d'autres dommages vasculaires, requérant une approche thérapeutiques différentes des patients atteints de forme aigues de vasculopathies rétiniennes. Puisque le growth hormone secretagogue receptor 1a (GHRS-1a) régule plusieurs facteurs de croissances angiogéniques tel que le vascular endothelial growth factors (VEGF) et insulin like growth factors (IGF-1), nous avons explorée la possibilité d'utiliser les agonistes et antagonistes du GHRS-1a dans le traitement des vasculopathies rétiniennes associées à l'OIR. En second lieu, considérant que la circulation choroïdienne constitue une source majeure d'oxygène et de nutriments pour les photorécepteurs, nous avons déterminé l'impact de l'OIR sur la vasculature choroïdienne et sa contribution à la dégénération progressive des photorécepteurs. Nous montrons que GHSR-1a et son ligand endogène, la ghréline, sont exprimés abondamment dans la rétine. Les niveaux de ghréline diminue pendant la phase de vaso-oblitération et augmente lors de la phase proliférative de la OIR. L'injection intra-vitréenne d'agoniste de GHRS-1a pendant l'exposition à la forte concentration d'oxygène réduit la perte de vaisseaux rétiniens via une augmentation du VEGF et de l'IGF-1 dans la rétine. À l'opposé, durant la phase de néovascularisation, les antagonistes de GHSR-1a préviennent l'angiogénèse pathologique. Afin d'extrapoler la cause de la dégénérescence des photorécepteurs, nous démontrons qu'une vascularisation déficiente est également observée dans la choroïde des animaux soumis à l'OIR. Cette dégénérescence marquée de la choroïde est spécifiquement confinée à la région centrale de la rétine présentant une perte de fonction persistante des photorécepteurs et qui corresponds au déficit fonctionnel. Cette involution choroïdienne mène également à une désorganisation progressive des cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPE) et à l'augmentation de l'épaisseur de la membrane de Bruch. De plus, nous montrons que le stress oxidatif post-natal induit la génération de15 deoxy-Δ12,14-prostaglandine J2 (15d-PGJ2) ( un produit non-enzymatique de la prostaglandine D2 (PGD2) qui contribue de façon marquée à la perte choroïdienne. L'inhibition de la synthèse de prostaglandine par l'ibuprofène préviens la dégénérescence choroïdienne et préserve la fonction rétinienne. Nos résultats suggèrent que l'activation du GHSR-1a exerce des effets opposés sur la vasculature rétinienne, dépendamment de la phase de la rétinopathie suggérant que les agonistes et antagonistes du GHSR-1a représente un potentiel dans le traitement de la vasculopathie associé à la ROP. Ainsi l'inhibition la synthèse de 15d-PGJ2 pourra être envisagé lorsqu'une involution choroïdienne aussi prononcée corrèle avec une perte progressive de la fonction des photorécepteurs et la présence d'anormalités sous-rétinienne.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.107693 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Shao, Zhuo |
| Contributors | Horacio Saragovi (Supervisor2), Sylvain Chemtob (Supervisor1) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Pharmacology & Therapeutics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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