Androgens regulate many reproductive and non-reproductive functions. Dysregulation of androgen responses can lead to different pathologies. There is, therefore, a need to better understand the molecular mechanisms underlying androgen actions. We focus on the epididymis, an androgen-dependent tissue responsible for the proper maturation and storage of spermatozoa. Unlike the response of other hormone-dependent tissues, there is little apoptosis in the epididymis after androgen withdrawal. Hence, our overall objective is to understand the molecular mechanisms involved in the resistance of the epididymis to apoptosis triggered by androgen withdrawal. We hypothesize that androgen withdrawal triggers the activation of a series of specific survival signaling pathways that act to help protect the epididymis against high levels of apoptosis.The first objective was to identify the apoptotic and cell survival genes activated after androgen withdrawal and/or replacement in the epididymis using apoptosis-focused arrays. The expression of apoptotic and cell survival genes changed in a region-specific manner and putative androgen-response elements were identified in the promoter region of affected genes. Changes in expression for Bmf, Mcl1, Tnfrsf11b, and Rad52 were further characterized. The second objective was to determine the involvement of the IGF1 signaling pathway in the response of the epididymis to androgen withdrawal. In the different epididymal regions, Igf1, Igf1r, insulin-degrading enzyme, Igfbp3, and Birc5 were differentially regulated after androgen withdrawal. This study indicated that members of the IGF1 signaling pathway participate in the response of the epididymis to androgen withdrawal.The third objective was to assess the effects of androgen withdrawal on the PC-1 and DC-3 mouse epididymal cell lines. Androgen withdrawal did not decrease PC-1 and DC-3 cell survival, which mimicked the in vivo situation. For the markers studied, DC-3 cells seemed more sensitive to androgens than PC-1 cells.Together, the three objectives of this thesis increase our understanding of androgen regulation of apoptotic and cell survival genes in the epididymis as well as of the molecular mechanisms underlying epididymal resistance to apoptosis triggered by androgen withdrawal. / Les androgènes régulent plusieurs fonctions reproductives et non-reproductives. La dérégulation des réponses aux androgènes peut causer différentes pathologies. Il y a donc un besoin de mieux comprendre les méchanismes moléculaires sous-jacents aux actions des androgènes. Nous nous concentrons sur l'épididyme, un tissue dépendant des androgènes qui est responsable de la maturation appropriée et du stockage des spermatozoïdes. Contrairement à la réponse d'autres tissues dépendant des androgènes, il y a très peu d'apoptose dans l'épididyme après le retrait des androgènes. Alors, notre objectif général est de comprendre les méchanismes moléculaires impliqués dans la résistance de l'épididyme à l'apoptose stimulée par le retrait des androgènes. Nous avons posé l'hypothèse que le retrait des androgènes stimule l'activation d'une série de chemins de signalisation spécifiques de survie qui agissent pour aider à protéger l'épididyme contre des niveaux élevés d'apoptose.Le premier objectif a été d'identifier les gènes d'apoptose et de survie celluaire activés après le retrait des androgènes et/ou leur remplacement dans l'épididyme en utilisant des micropuces spécifiques à l'apoptose. L'expression des gènes d'apoptose et de survie cellulaire a changé de manière spécifique à chaque région et des éléments de réponse aux androgènes possibles on été identifés dans la région promoteuse des gènes affectés. Les changements d'expression de Bmf, Mcl1, Tnfrsf11b et Rad52 ont été charactérisés plus en détails.Le second objectif a été de déterminer l'implication du chemin de signalisation du facteur IGF1 dans la réponse de l'épididyme au retrait des androgènes. Dans les différentes régions épididymales, Igf1, Igf1r, l'enzyme de dégradation de l'insuline, Igfbp3 et Birc5 ont été régulés différemment après le retrait des androgènes. Cette étude a indiqué que les membres du chemin de signalisation du facteur IGF1 participent à la réponse de l'épididyme au retrait des androgènes. Le troisième objectif a été d'évaluer les effets du retrait des androgènes sur les lignées cellulaires épididymales de souris PC-1 and DC-3. Le retrait des androgènes n'a pas diminué la survie cellulaire de PC-1 and DC-3 ce qui a ressemblé à la situation in vivo. Pour les marqueurs étudiés, les cellules DC-3 ont semblé plus sensibles aux androgènes que les cellules PC-1.L'ensemble des données des trois objectifs de cette thèse augmente notre compréhension de la régulation par les androgènes des gènes d'apoptose et de survie cellulaire aussi bien que des méchanismes moléculaires sous-jacents à la résistance épididymale à l'apoptose stimulée par le retrait des androgènes.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.96804 |
| Date | January 2011 |
| Creators | Lamour, Sophie-Anne |
| Contributors | Bernard Robaire (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Pharmacology & Therapeutics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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