Many advances have being made in understanding the pathological processes in Alzheimer's Disease (AD) and in testing therapeutic strategies to stop disease progression. It has become clear that neuroinflammation plays a main role in AD. Evidence is being gathered from experimental, epidemiological and clinical trials studies that this process happens even earlier, in stages where pathology is present but no symptoms are detected. Even though the late, plaque-associated central nervous system (CNS) inflammation is well characterized, many questions remain regarding the early inflammatory process. Understanding this event is important to develop biomarkers to identify those at risk for AD and to monitor disease progression, and in the search of better treatment for AD. Unfortunately, studying pre-clinical stages in AD is not possible as yet due to the lack of biomarkers signalling the conversion from normal cognition to AD. Alternatively early stages of the AD-like amyloid pathology can be study in transgenic (tg) models that mimic several aspects of the human pathology. In the studies described here we use both our AD tg rat (McGill-R-Thy1-APP) and mouse (McGill-Thy1-APP) models to investigate events on the early amyloid pathology. We first demonstrated a marked up-regulation of several classical inflammatory markers such as COX-2, IL-1β, TNF-α and fractalkine (CX3CL1) in the cerebral cortex and hippocampus. Interestingly, many of these markers were highly expressed in Aβ-burdened neurons. Activated astrocytes and microglia were found in close relationship to these Aβ-burdened neurons. These findings confirm the occurrence of a pro-inflammatory process preceeding the generation of amyloid plaques and suggest that Aβ-burdened neurons play a crucial and early role in the initial inflammation in Alzheimer's pathology.Further we investigated the impact systemic inflammation in these very early stages of both amyloid pathology and CNS inflammation, as well as its impact on cognition. We found that administration of lipopolysaccharide (LPS) to McGill-Thy1-APP tg mice – at a pre-plaque stage of the amyloid pathology – changed levels of both anti (IL-10 and TGF-β) and pro-inflammatory molecules (COX-2 and MCP-1) as well the status of the microglia, a important cell mediator of inflammation. On the other hand LPS-administration did not impact cortical human Aβ42 levels, the profile of astrocytosis in the cortex and hippocampus of these mice or their cognitive status. Here we showed a chronic and long-lasting effect of LPS-induced systemic inflammation in CNS inflammation in initial stages of the amyloid pathology which is not present in mice with no amyloid pathology. Taken together these data indicates that systemic inflammation could have a negative impact on these initial/asymptomatic stages of AD pathology. Finally we study the impact of M30, a drug with antioxidant and neuroprotective properties, regarding its potential anti-inflammatory effects and its beneficial effects on cognition in our tg rat model of AD. We found that M30 administration reverted deficits in Novel Objection Location task and prevented worsening of cognitive impairment in Novel Object Recognition paradigm. Furthermore we demonstrated that the treatment rescued microglia phenotype, decreasing activation of these cells which is associated with the release of neurotoxic molecules. This change is microglia phenotype correlates with the effects on cognition in which activated microglia is associated with poor cognitive performance. Taken together, our results suggest the presence of neuronal-driven CNS inflammatory process associated with the accumulation of oligomeric Aβ. This early pathological event is modulated by systemic inflammation which might aggravate this process. By the other hand intervention with multi-target M30 decreases the inflammatory response with beneficial impacts on cognition. / Il y a eu récemment de avancées dans la compréhension des mécanismes entraînant l'apparition et le développement de la maladie d'Alzheimer (MA). Il est maintenant clair que l'inflammation joue un rôle dans la MA. L'information recueillie lors d'études sur MA suggère que l'inflammation se manifeste de façon précoce à des stades où la pathologie est présente mais où il n'y a pas encore de symptômes. Alors que l'inflammation associée à la présence de plaques amyloïdes dans le système nerveux central (SNC) est bien caractérisée, il reste de questions quant au processus inflammatoire précoce.La compréhension de c'est processus est essentielle au développement de bio-marqueurs et dans la recherche de avenues thérapeutiques pour la MA. L'étude des stades pré-cliniques dans la MA est actuellement impossible étant donné l'absence de biomarqueurs signalant l'évolution d'un état cognitif normal vers une MA. Les stades précoces de la MA peuvent être étudiés dans des modèles transgéniques (tg) mimant de façon prévisible aspects de la pathologie humaine. Dans les études présentées dans cette thèse, des modèles de la MA chez le rat (McGill-R-Thy1-APP) et la souris (McGill-Thy1-APP) sont utilisés pour étudier les évènements inflammatoires précoces reliés à la pathologie amyloïde.Il est d'abord démontré qu'il y a une augmentation de marqueurs inflammatoires classiques (COX-2, IL-1β, TNF-α et fractalkine) dans le cortex cérébral et l'hippocampe. Ces marqueurs sont hautement exprimés dans les neurones chargés d'amyloïde beta (Aβ). Des astrocytes et des microglies démontrant un phénotype activé ont de plus été trouvés en relation étroite avec ces neurones. Ceci prouve la présence d'un processus pro-inflammatoire précédant la génération de Aβ plaques et que les neurones chargés d'Aβ jouent un rôle précoce et prépondérant dans l'inflammation initiale associée à la MA.L'impact d'une inflammation systémique sur les stades précoces de la pathologie amyloïde, sur l'inflammation du SNC et sur l'état cognitif a été exploré. Il a été observé que l'administration de lipolyssacharide (LPS) à des souris tg, au stade précoce de la pathologie, a un effet à la fois sur les niveaux de molécules pro- (IL-10 and TGF-β) et anti-inflammatoires (COX-2 and MCP-1) et sur la microglie, un médiateur cellulaire inflammatoire important. L'administration de LPS n'a pas eu d'effet sur les niveaux corticaux de Aβ42 humain, le profil astrocytique dans le cortex et l'hippocampe ni sur l'état cognitif des souris. Nous démontrons que l'inflammation systémique prolongée induite par le LPS a un effet sur l'inflammation du SNC chez des souris tg à des stades précoces de la pathologie amyloïde qui n'est pas présente chez des souris sans pathologie. Ces résultats pointent vers un impact négatif de l'inflammation systémique sur les stades précoces de la maladie.L'effet du M30, un composé ayant des propriétés antioxidantes et neuroprotectives, a été étudié quant à ses effets anti-inflammatoires potentiels et ses effets bénéfiques sur la cognition chez nos rats tg pour la MA. M30 a renversé les déficits cognitifs détectés par le paradigme «Novel Objection Location» et a empêché la détérioration cognitive dans le paradigme «Novel Object Recognition». Le traitement ramené le phénotype de la microglie vers un stade de surveillance, diminuant l'activation de ces cellules qui est associée avec le relargage de molécules neurotoxiques. Il est à noter qu'un phénotype microglial activé est corrélé avec une détérioration cognitive. L'ensemble des résultats suggère la présence d'un processus inflammatoire déclenché par les neurones et associé avec l'accumulation d'Aβ oligomérique. Ce processus pathologique précoce est modulé par l'inflammation systémique, qui pourrait agir comme facteur aggravant. Par ailleurs, l'intervention avec le composé M30 ayant des cibles multiples diminue la réponse inflammatoire et résulte en des effets positifs sur la cognition.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.123166 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Sa Barreto Pimentel, Luisa |
| Contributors | Claudio Cuello (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Pharmacology & Therapeutics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically submitted theses |
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