Amongst a host of diabetes-related changes in the central nervous system (CNS) the cerebral microvesssels remain a susceptible target for detrimental effects of the disease associated with altered barrier transport and function of the cerebral microvasculature. While oxidative stress and the activation of COX enzymes emerge as two separate pathogenic mechanisms in a variety of CNS-related diseases, a common link between these presumably distinct processes is the oxidation of arachidonic acid and subsequent formation of bioactive prostaglandins. With basal levels of the parent compound, Prostaglandin D2, exceeding those of other prostaglandins in the brain, the liberation of 15-deoxy-?12, 14-Prostaglandin J2 (15d-PGJ2) may in turn be warranted. Irrespective of whether cerebrovascular dysfunction is a cause or consequence of diabetes-related encephalopathies, the current understanding of the molecular mechanisms leading to this detrimental process is limited. The present thesis attempts to characterize the role of one such arachidonic acid metabolite, 15d-PGJ2, as a potential mediator of neurovascular degeneration. The findings in effect unveil a pathophysiological role for 15d-PGJ2 in a deleterious state of untreated diabetes; corroborated by the Streptozotocin-induced mouse model of diabetes. With a near 8-fold increase in 15d-PGJ2 levels and concomitant reductions of cortical vessel density within the diabetic brain, pharmacological inhibition with the selenocompound SeCl4 appeared to partially rescue cortical capillary density subsequent to reductions in 15d-PGJ2. Furthermore, intracerebroventricular (ICV) administration of pathophysiological doses of 15d-PGJ¬2 in vivo and treatment of brain explants and aortic rings ex vivo / Les plus fréquentes complications reliées au Diabète, au niveau du système nerveux central, sont associées aux microvaisseaux cérébraux; cible fragile et compromise. Les effets délétères du diabète causent un endommagement à la fonction de transport de la barrière hémato-encéphalique et des cellules endothéliales. L'augmentation du stress oxydatif et l'activation des cyclooxygenases jouent un rôle primordial dans la génèse de ces complications et entraînent la formation subséquente des prostaglandines. Les mécanismes moléculaires associés à la dysfonction de l'endothélium vasculaire cérébral demeurent indéterminés. Le contenu de cette thèse tentera de caractériser le rôle de la prostaglandine 15-deoxy-?12,14- J2 (15d-PGJ2), une potentielle médiatrice de la dégénérescence neuromicrovasculaire. Nos données révèlent un rôle pathologique de la 15d-PGJ2 dans un modèle animal de diabète induit à la streptozotocine. Les niveaux de 15d-PGJ2 augmentent de 8 fois chez les souris diabétiques par rapport aux souris contrôles et semblent induire une dégénérescence microvasculaire cérébrale. L'inhibition de la formation de 15d-PGJ2 dans ce modèle par SeCl4 prévient partiellement l'induction de ce phénomène. Par ailleurs, l'injection cérébroventriculaire de 15d-PGJ2 in vivo, le traitement d'explants cérébraux et d'anneaux aortiques ex vivo confirment les propriétés anti-angiogéniques. Finalement, nous démontrons que 15d-PGJ2 induit une surproduction d'espéces oxygénées activées suivie d'une mort cellulaire apoptotique indépendante des récepteurs DP1/DP2 et PPAR?. À travers cette thèse, nous avons réussi à dévoiler de nouveaux mécanismes induisant les lésions microvasc
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.19228 |
| Date | January 2008 |
| Creators | Seshadri, Swathi |
| Contributors | Pierre Hardy (Supervisor2), Sylvain Chemtob (Supervisor1) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Pharmacology & Therapeutics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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