Testicular cancer (TC) is the most common type of cancer affecting men between the ages of 15 and 35 years old. The standard chemotherapy for testicular cancer is a combination of bleomycin, etoposide and cisplatin (called BEP regimen) that results in cure rates over 90%. In order to determine whether the BEP regimen induces adverse effects on the male reproductive system and progeny outcomes, in chapter 2, male Sprague-Dawley rats were treated with a combination of bleomycin, etoposide and cisplatin for 9 consecutive weeks. BEP treatment resulted in decreased testis and epididymal weights, and sperm counts, but despite the dramatic effects on spermatogenesis, paternal exposure to BEP did not affect fertility, nor were there adverse effects on litter size, pre-and post-implantation losses, fetal weight and death rate or sex ratio observed among progeny sired by treated males; however, increased mortality was observed in pups during the perinatal phase. In chapter 3, we evaluated the reversibility of a subchronic BEP treatment on the male reproductive system and progeny outcome. Male rats were treated with a 9 week subchronic BEP regimen; progeny outcome parameters were determined every 3 weeks for a total of 9 weeks during recovery. Subchronic BEP caused transient defects on spermatogenesis; however, a prolonged increase in pre-implantation loss was observed up to 9 weeks after completion of the treatment, suggesting that spermatogonial stem cells may be affected. Thus, in chapter 4, the impact of BEP chemotherapy on spermatogonial stem cells (SSCs) was investigated. Testicular cell suspension from BEP-treated GCS-EGFP transgenic rats were transplanted into busulfan-treated recipient nude mice. The number and length of colonies-derived from transplanted stem cells was assessed as a function of stem cell activity after exposure to BEP. Finally, in chapter 5, we assessed the in vitro effects of bleomycin, etoposide and cisplatin alone and in combination on cultured rat stem/progenitor spermatogonia. These results indicated that BEP has deleterious effects on male reproductive functions including SSCs and progeny outcomes. / Le cancer testiculaire (ou cancer du testicule) est le type de cancer le plus commun chez les hommes âgés de 15 à 35 ans. La chimiothérapie de première ligne pour le cancer du testicule est la combinaison de bléomycine, étoposide et cisplatine (appelé protocole BEP) qui permet un taux de guérison de plus de 90%. Afin de déterminer si le protocole BEP induit des effets néfastes sur le système reproducteur mâle ainsi que sur la progéniture, dans le second chapitre, nous avons traités des rats mâles (Sprague-Dawley) avec une combinaison de bléomycine, étoposide et cisplatine pendant 9 semaines consécutives. Le protocole BEP entraîna la diminution du poids des testicules et des épididymes, du nombre de spermatozoïdes, mais en dépit des effets spectaculaires sur la spermatogénèse, l'exposition du père au protocole BEP n'affecta pas la fertilité et aucun effet ne fut observé sur la taille de la portée, les pertes aux stades pré- et post- implantatoires, le poids et la mortalité fœtale ou encore sur le ratio mâle/femelle des fœtus issus de pères traités. Cependant, une augmentation de mortalité peu de temps après la naissance fut observée. Dans le chapitre 3, nous avons évalué la réversibilité des effets du protocole BEP sub-chronique sur le système reproducteur mâle et la progéniture. Des rats mâles furent traités avec un protocole BEP sub-chronique de 9 semaines ; les paramètres de la progéniture furent déterminés toutes les 3 semaines pour un total de 9 semaines pendant la période de rétablissement. Le protocole BEP sub-chronique entraîna des effets transitoires sur la spermatogénèse, cependant une augmentation prolongée des pertes pré-implantatoires fut observé jusqu'à 9 semaines après la fin du traitement, suggérant que les cellules souches germinales puissent être affectées. Ainsi, dans le chapitre 4, l'impact de la chimiothérapie BEP sur les cellules souches germinales (CSGs) fut étudié. Des suspensions de cellules testiculaires provenant de rats transgéniques GCS-EGFP traités avec le protocole BEP furent transplantées dans des testicules récipiendaires traités au busulfan de souris immunodéficientes. Le nombre ainsi que la longueur des colonies provenant des cellules souches transplantées fut déterminé pour évaluer la capacité des cellules souches germinales exposées au BEP à rétablir la spermatogénèse. Enfin, dans le chapitre 5, nous avons évalué les effets in vitro de la bléomycine, de l'étoposide et du cisplatine seul ou en combinaison sur des cultures de spermatogonies. Ces résultats indiquent que le protocole BEP produit des effets néfastes sur les fonctions reproductives incluant les cellules souches germinales et la progéniture.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.96879 |
| Date | January 2011 |
| Creators | Marcon, Ludovic |
| Contributors | Bernard Robaire (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Pharmacology & Therapeutics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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