The genus Mycobacterium comprises a variety of highly successful intracellular pathogens. Mycobacterium tuberculosis is the causative agent of tuberculosis (TB) in humans and currently infects one third of the world's population. Mycobacterium avium ssp. paratuberculosis is the established cause of Johne's disease in ruminants and is epidemiologically associated with Crohn's disease (CD) in humans. Both TB and CD are complex genetic diseases for which immunological pathways associated with disease susceptibility or resistance have been identified based on human genetic studies. Common polymorphisms in NOD2 have recently been described to predispose to CD. NOD2 encodes a receptor of the Nod-like receptor (NLR) family involved in mediating innate immunity upon recognition of fragments of bacterial peptidoglycan (PGN), a structural component of most bacterial cell wall. CD-associated NOD2 polymorphisms were shown to abrogate this response. While recent studies have uncovered an important role of NOD2 for the recognition of mycobacterial species, the consequences and significance of this recognition remain obscure. The first part of the work presented in this thesis investigates the consequences of NOD2-mediated recognition on innate responses, adaptive immunity and resistance to mycobacterial infection. Using Nod2-deficient mice as a model to study CD-associated NOD2 mutations in humans, we show that the NOD2 pathway is critical for both innate and acquired anti-mycobacterial immunity. Impaired mycobacterial recognition at early time points following infection altered the immunopathology in the lungs and resulted in decreased survival of Nod2-deficient mice when virulent M. tuberculosis was given by aerosol. The second part of this thesis focuses on the biochemical basis of mycobacterial recognition by NOD2. The bacterial N-acetylmuramic acid hydroxylase (NamH) enzyme introduces a specific modification in PGN. We correlated the presence of this enzyme in mycobacteri / Le genus Mycobacterium comprend une variété de bactéries pathogènes intracellulaires. Mycobacterium tuberculosis cause la tuberculose (TB) chez les humains et infecte présentement près d'un tier de la population mondiale. Mycobacterium avium ssp. paratuberculosis cause la maladie de Johne chez les ruminants et est associé à la maladie de Crohn chez les humains. La TB et la maladie de Crohn sont toutes deux des maladies génétiques complexes pour lesquelles des aspects clés de la réponse immunitaire associés à la résistance ou à la susceptibilité à la maladie ont émergés d'études génétiques humaines. Il a récemment été démontré que des polymorphismes communs dans le gène NOD2 prédisposaient à la maladie de Crohn. NOD2 encode un récepteur de la famille des Nod-like receptor (NLR) impliqué dans la réponse immunitaire innée lors de la détection de fragments de peptidoglycan (PGN) bactérien, une composante structurelle de la membrane de la plupart des bactéries. De plus, il a été démontré que les polymorphismes de NOD2 associés à la maladie de Crohn empêchaient cette réponse. Bien que certaines études récentes rapportent un rôle important de NOD2 pour la détection d'espèces mycobactériennes, les conséquences et les raisons associées à cette détection demeurent obscures. La première partie du travail présenté dans cette thèse explore les conséquences du rôle de NOD2 sur la réponse immunitaire innée, la réponse immunitaire adaptative et la résistance à une infection mycobacterienne. Des souris déficientes du gène Nod2 sont utilisées comme modèle d'étude des mutations de NOD2 associées à la maladie de Crohn's. À l'aide de ces souris, nous démontrons que la voie de signalisation NOD2 est critique pour la réponse immunitaire anti-mycobactérienne à la fois innée et adaptative. Un défaut de détection mycobactérienne dans les semaines suivant l'infection a mené à une altération de l'immunopat
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.86837 |
| Date | January 2010 |
| Creators | Coulombe, François |
| Contributors | Marcel A Behr (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Microbiology and Immunology) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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