Breast cancer kills through the process of metastasis. In order to improve the prognosis of patients with breast cancer, a better understanding of the underlying factors driving the metastatic process in patients is required. One theory that helps explain the metastatic process suggests that chemokines, such as stromal cell-derived factor (SDF)-1, are overexpressed in specific distant metastatic organs, such as lung, liver, and bone, and serve to home in cancer cells that express their receptors, like CXCR4. The hypothesis of this thesis is that the SDF-1/CXCR4 axis plays an important role in the process of metastasis in breast cancer, and that this ligand/receptor axis can be exploited in the diagnostics and therapy of breast cancer. The first objective of this thesis was to determine if circulating levels of SDF-1 could predict breast cancer metastasis. We found low levels of plasma SDF-1 to be a strong independent prognostic marker, suggesting that the concentration gradient of low plasma SDF-1 and high SDF-1 expressed in the metastatic organ may be critical in driving cancer cells from the circulation to the target organ. We further determined that the levels of plasma SDF-1 were tumor-independent, identifying the first host-derived blood marker predictive of distant metastasis. The second objective was to determine if tumor expression of CXCR4 could modulate the prognostic effect of plasma SDF-1 levels. We found that patients with tumors that highly expressed the activated form of the receptor, phosphorylated-CXCR4, and low plasma SDF-1 levels had a much poorer prognosis than those patients with either risk factor alone. These results highlighted the importance of the dysfunctional relationship between the tumor and the host in the metastatic process. The third objective assessed the therapeutic potential of targeting CXCR4 with a peptide antagonist in a transgenic mouse model. In combination with a / Le cancer du sein tue par le processus des métastases. Dans le but d'améliorer le pronostic des patients atteints du cancer du sein, une meilleure compréhension des facteurs sous-jacents qui conduisent à la transformation métastatique est nécessaire. Une théorie qui explique la transformation métastatique propose que les chimiokines, telles que le stromal cell-derived factor (SDF)-1, sont surexprimées dans des organes métastatiques distants spécifiques, tels que le poumon, le foie, et les os et servent à attirer les cellules cancéreuses qui expriment leurs récepteurs, tels CXCR4. L'hypothèse de cette t hèse est donc que l'axe SDF-1/CXCR4 joue un rôle important dans la transformation métastatique dans le cancer du sein, et que cet axe ligand/récepteur peut être exploité dans le diagnostic et la thérapie du cancer du sein. Le premier objectif de cette thèse était de déterminer si les niveaux circulants de SDF-1 peuvent prédire la présence de métastases du cancer du sein. Nous avons découvert que des niveaux peu élevés de SDF-1 dans le plasma représentent un bon déterminant pronostique indépendant, suggérant que le gradient de concentration de faible niveaux de SDF-1 dans le plasma et de niveaux élevés de SDF-1 dans l'organe métastasé peut être un événement critique dans le transfert des cellules cancéreuses de la circulation sanguine jusqu'à l'organe-cible. Nous avons de plus déterminé que les niveaux plasmatiques de SDF-1 sont indépendants des tumeurs, identifiant le premier marqueur sanguin, dérivé de l'hôte, de prédiction de métastases éloignées. Le second objectif était de déterminer si l'expression tumorale de CXCR4 pourrait moduler l'effet pronostique des niveaux plasmatiques de SDF-1. Nous avons découvert que les patients dont les tumeurs expriment de façon élevée la forme activée du récepteur, CXCR4 phosphorylé, et des niveaux plasmatiq
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.66712 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Hassan, Saima |
| Contributors | Mark Basik (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Surgery) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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