Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is the most common adult motor neuron disease. Currently there is only one modestly beneficial pharmacological treatment, Riluzole, approved by the FDA. It has been documented that polyunsaturated fatty acid (PUFA) concentrations can affect the progression of neurodegenerative conditions however most interventions rely on nutritional supplementation and have limited long-term effectiveness. This thesis describes experiments using fenretinide, a synthetic retinoid capable of altering membrane PUFA concentrations, in a mouse model of ALS (SOD1(G93A)mice). Our treatment resulted in delayed onset, improved motor coordination, and increased life expectancy. Fenretinide also increased plasma levels of the ω-3 PUFA docosahexaenoic acid (DHA) while decreasing ω-6 PUFA arachidonic acid (AA) and products of lipid peroxidation malonyldialdehyde (MDA) and nitrotyrosine (NT). Spinal cord immunohistochemistry revealed a significant reduction in inflammation as assessed by the quantity of activated microglia and astrocytes. These results indicate that fenretinide represents a promising treatment strategy for ALS. / La Sclérose latérale amyotrophique (SLA) est la maladie affectant les neurones moteurs adultes la plus commune. Il n'existe qu'un seul traitement pharmacologique approuvé par la FDA ayant certains effets bénéfiques, soit le Riluzole. Il est par ailleurs documenté que des concentrations d'acides gras polyinsaturés (PUFA) peuvent affecter la progression d'un état neurodégénératif. Cependant, la plupart des interventions s'appuient sur des suppléments nutritifs et ont une efficacité à long terme plutôt limitée. Cette thèse décrit une série de traitements utilisant le fenretinide, un rétinoïde synthétique capable d'altérer la concentration de PUFA dans les membranes, dans un modèle de souris de SLA (souris SOD1(G93A)). Les traitements ont entrainé un retardement du déclenchement de la maladie avec une meilleure coordination motrice ainsi qu'une espérance de vie améliorée. Le fenretinide a également accrue les niveaux plasmatiques de l'acide docosahexaenoique tout en diminuant les niveaux d'arachidonate ainsi que les produits de peroxydation lipidiques tel que malonyldialdehye et nitrotyrosine. L'analyse immunohistochimique de la moelle épinière a révélé une réduction significative de l'inflammation déterminé par la quantité d'astrocytes et de microglies activés présentes. Ces résultats indiquent que le fenretinide représente un traitement prometteur contre la SLA.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.32585 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Skinner, Thomas |
| Contributors | Danuta Radzioch (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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