Ovarian cancer is the most lethal gynecological malignancy in North America. The purpose of this study was to evaluate the role of biguanides in the treatment of epithelial ovarian cancer by testing these drugs on cell lines and to identify pathways involved in their effect. The organic cation transporter (OCT1) is known to play an important role in cellular uptake of the biguanide metformin in the liver. We aimed to determine the modulating effect of OCT1 on metformin in cancer tissue. Metformin is a widely used biguanide, commonly used for the treatment of type 2 diabetic patients. Epidemiologic and laboratory data suggest that metformin has antineoplastic activity, and this has led to ongoing clinical trials. Our laboratory recently published a study showing that metformin induced apoptosis in an AMPK-independent manner and provoked cell cycle arrest. Moreover, a synergistic effect between metformin and chemotherapy was observed on apoptosis. We observed that there is heterogeneity between primary human tumours with respect to OCT1 expression, and that knocking down OCT1expression using siRNA reduces the sensitivity of cancer cells to metformin. Interestingly, the actions of the related biguanide phenformin are less influenced by OCT1 inhibition. These results suggest that there may be settings where drug uptake limits direct action of metformin on neoplastic cells, raising the possibility that metformin may not be the optimum biguanide for clinical investigation. / Le cancer de l'ovaire est le cancer gynécologique le plus mortel en Amérique du Nord. Cette thèse évalue le rôle des biguanides dans le traitement du cancer épithélial de l'ovaire et d'identifier les voies moléculaires impliquées. Le transporteur de cations organiques (OCT1) joue un rôle important dans l'absorption cellulaire hépatique du metformin, un biguanide en grande utilisation en clinique. Nous avons cherché à déterminer l'effet de modulation de l'OCT1 sur le metformin dans les tissus cancéreux. Le metformin, fréquemment utilisé pour le traitement du diabète de type 2 a démontré une activité antinéoplasique qui a conduit à desessais cliniques présentement en cours. Notre laboratoire a récemment démontré que le metformin induit l'apoptose d'une manière indépendante de l'AMPK et provoque l'arrêt du cycle cellulaire. De plus, un effet synergique entre le metformin et la chimiothérapie a été observé sur l'induction de l'apoptose. Nous avons observé une hétérogénéité dans l'expression d'OCT1 dans les cancers ovariens primaires. L'inhibition d'OCT1 par siARN réduit la sensibilité des cellules cancéreuses au metformin. A l'inverse l'action d'un biguanide différent, le phenformin n'est pas influencé par l'inhibition d'OCT1. Ces résultats suggèrent qu'il peut y avoir des contextes où l'absorption de drogues comme les biguanides, par les cellules cancéreuses limite l'action sur les cellules néoplasiques, ce qui permet l'hypothèse que le metformin puisse ne pas être le biguanide idéal pour des études cliniques en oncologie.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.104560 |
| Date | January 2011 |
| Creators | Segal, Eric |
| Contributors | Walter Gotlieb (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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