Neuropathic pain is a debilitating problem affecting millions of people worldwide. This condition affects the quality of life and bears a substantial economic burden on society. Current drug treatments are often inadequate to treat this type of chronic pain, as they provide limited relief and are often accompanied with many undesired and difficult to manage side effects. It is imperative thus, to find new treatments that target alternative mechanisms from the currently approved drugs.The pathogenesis of neuropathic pain is very complex and involves structural, physiological and pharmacological changes throughout the neural axis (from the site of peripheral nerve injury to the spinal cord/brain). While a neuron-centric view has dominated the literature for decades and the way we approach neuropathic pain treatment, recent work has uncovered extensive neuroimmune interactions as substrates of this condition. Interactions between the immune and nervous systems occur at multiple levels, where different types of immune/glial cells and immune-derived substances are implicated in various stages of the pathogenesis. The four experimental chapters contained in this dissertation are in line with this recent recognition of the importance of neuroimmune mechanisms in neuropathic pain. In the work presented here, we sought to unravel novel neuroinflammatory mechanisms driving the aberrant pain condition in both the spinal cord and the peripheral nerve as well as to investigate the role of a potent anti-inflammatory cytokine, TGF-β1, as a potential modulator of these mechanisms. Several important mechanisms have been observed: A) Modulation of the central and peripheral inflammatory reaction with TGF-β1 significantly delays and attenuates mechanical allodynia and thermal hyperalgesia via immunosuppressive actions on glial cells (Chapter 2) and macrophages (Chapter 3). In the spinal cord TGF-β1 inhibits microglial proliferation, astrocytic activation and release of pro-inflammatory cytokines and exerts neuroprotective effects resulting in a decrease in the production of MCP-1. At the site of the injury, exposure to TGF-β1 reduces the number of macrophages, which release pro-inflammatory mediators, and modulates different populations of T-cells. B) In chapter 4 we demonstrate that sciatic nerve injury-induced neuropathic pain is associated with an increased permeability of the blood spinal cord barrier (BSCB). We observed that the spinal inflammatory reaction triggered by nerve injury is a key player in modulating this BSCB impairment. We identified MCP-1 as an endogenous trigger of BSCB leakage, which could be reversed using anti-inflammatory molecules TGF-β1 and IL-10. C) Selective depletion of microglia with MAC-1-saporin results in impairment of mechanical and thermal hypersensitivities at both acute and chronic stages following nerve injury suggesting an important and persistent contribution of microglia in the pathogenesis of neuropathic pain. These results expand our understanding of the neuro-inflammatory mechanisms of neuropathic pain as well as propose that immunosuppression or blockade of the reciprocal signalling pathways between neuronal and non-neuronal cells offer new opportunities for disease modification and more successful management of pain. / La douleur neuropathique est un problème débilitant affectant des millions de personnes dans le monde. Cette maladie affecte la qualité de vie et apporte un fardeau économique considérable à la société. Les traitements actuels sont souvent inadéquats pour traiter ce type de douleur chronique, car ils ne procurent qu'un soulagement limité et s'accompagnent de nombreux effets secondaires indésirables et difficiles à gérer. Aussi, il est impératif que de nouveaux traitements pour la douleur neuropathique soient trouvés.Le problème de la douleur neuropathique est que la pathogenèse de cet état hypersensible est très complexe et implique des changements structuraux, psychologiques et pharmacologiques à travers l'axe neuronal (en partant du site du nerf périphérique lésé jusqu'à la moelle épinière/cerveau). Alors qu'un point de vue neurocentrique a dominé la littérature tout comme l'approche du traitement de la douleur neuropathique pendant des décennies, des travaux récents ont mis en évidence des interactions neuro-immunitaires étendues afin de caractériser la maladie. Les interactions entre les systèmes immunitaires et nerveux se produisent à différents niveaux, avec divers types de cellules immunitaires/gliales et des molécules dérivées du système immunitaire sont impliqués dans plusieurs étapes de la pathogenèse.Les quatre chapitres expérimentaux contenus dans cette thèse sont en lien avec cet état de fait récent de l'importance des mécanismes neuro-immunitaires dans la douleur neuropathique. Dans le travail présenté ici, nous avons cherché à éclaircir ces nouveaux mécanismes neuro-inflammatoires entrainant cette condition de douleur aberrante à la fois dans la moelle épinière et le nerf périphérique afin d'étudier le rôle d'une cytokine anti-inflammatoire active, TGF-β1, comme modulateur potentiel de ces mécanismes. Plusieurs mécanismes importants ont été observés: A) La modulation de la réaction inflammatoire centrale et périphérique avec TGF-β1 retarde et diminue de manière significative l'allodynie mécanique et l'hyperalgésie thermique via des actions immunosuppressives sur les cellules gliales (chapitre 2) et les macrophages (chapitre 3). Dans la moelle épinière, TGF-β1 inhibe la prolifération microgliale, l'activation des astrocytes et la libération de cytokines pro-inflammatoires et exerce des effets neuro-protecteurs entrainant une diminution de la production de MCP-1. À l'endroit de la lésion, l'exposition à TGF-β1 réduit le nombre de macrophages libérant des médiateurs inflammatoires et module différentes populations de cellule T. B) Dans le chapitre 4, nous démontrons que la douleur neuropathique induite par la lésion du nerf sciatique est associée à une augmentation de la perméabilité de la barrière hématoencéphalique (BHE). Nous avons observé que la réaction inflammatoire de la moelle déclenchée par la lésion du nerf a un rôle clé dans la modulation de la perméabilité de la BHE. Nous avons identifié MCP-1 comme étant un déclencheur endogène de la perméabilité de la BHE, cette dernière pouvant être inversée en utilisant des molécules telles que TGF-β1 et IL-10. C) La diminution sélective des microglies grâce à la MAC-1-saporine résulte en l'affaiblissement de l'hypersensibilité mécanique et thermique à la fois dans les étapes aigues et chronique suivant la lésion du nerf suggérant une contribution importante et persistante des microglies dans la pathogenèse de la douleur neuropathique. Ces résultats étendent notre compréhension des mécanismes neuro-inflammatoire de la douleur neuropathique en plus de suggérer que l'immunosuppression ou le blocage des voies de signalisation réciproques entre les cellules neurales et non-neurales offre de nouvelles opportunités à la modification de la maladie et une meilleure gestion de la douleur.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.117099 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Echeverry Castano, Estefania |
| Contributors | Ji Zhang (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Integrated Program in Neuroscience) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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