Background: While several observational studies have reported a lower incidence of prostate cancer in patients with type 2 diabetes, few observational studies have investigated whether type 2 diabetes is also associated with a decreased risk of prostate cancer mortality. Additionally, recent experimental and observational studies have suggested that metformin, a first-line oral hypoglycemic agent, has antineoplastic activity. To date, there are limited studies assessing the effects of type 2 diabetes and its metformin treatment on the incidence of prostate cancer mortality. Objective: This thesis has two objectives. The first objective is to determine whether type 2 diabetes influences prostate cancer mortality or all-cause mortality. The second objective is to assess if the use of metformin after a prostate cancer diagnosis is associated with decreased risks of these prostate cancer outcomes.Research Design and Methods: Two observational studies were conducted, each corresponding to a thesis objective. Both studies used four electronic databases from the United Kingdom: the National Cancer Registry, Clinical Practice Research Datalink, Hospital Episodes Statistics database, and the Office for National Statistics. For both studies, we assembled a cohort of men newly-diagnosed with non-metastatic prostate cancer between April 1, 1998 and December 31, 2009, and followed until October 1, 2012. With respect to the first objective, Cox proportional hazard models were used to estimate adjusted hazard ratios (HRs) with 95% confidence intervals (CIs) of prostate cancer mortality and all-cause mortality comparing patients with to without type 2 diabetes. For the second objective, we conducted a nested case-control analysis and used conditional logistic regression to estimate adjusted rate ratios (RRs) with 95% CIs for the association between the use of metformin after a prostate cancer diagnosis and the risk of mortality. For both studies, the models were adjusted for a number of potential confounders, which included excessive alcohol use, smoking, comorbidities, and prostate cancer-related variables.Results: Type 2 diabetes was associated with a 24% increase risk in prostate cancer mortality (HR: 1.24, 95% CI: 1.04-1.47) and a 25% increase risk in all-cause mortality (HR: 1.25, 95% CI: 1.12-1.41). The use of metformin after prostate cancer diagnosis was not significantly associated with a decreased risk of cancer-related mortality (RR: 1.09, 95% CI: 0.51-2.33) or all-cause mortality (RR: 0.79, 95% CI: 0.50-1.23). Conclusion: Type 2 diabetes was associated with an increased incidence of prostate cancer mortality and all-cause mortality. Furthermore, metformin use after prostate cancer diagnosis was not associated with a significantly decreased risk of prostate cancer mortality and all-cause mortality. Given the inverse association between type 2 diabetes and prostate cancer incidence, different mechanisms may be at play with respect to prostate cancer mortality. Moreover, further research is warranted to confirm the effects of metformin on mortality. Keywords: Type 2 Diabetes (T2D), Metformin, Oral hypoglycemic agents (OHAs), Prostate Cancer, United Kingdom Cancer Registry, Clinical Practice Research Datalink (CPRD), Hospital Episodes Statistics (HES), and Office of National Statistics (ONS) / Problématique: Bien que de nombreuses études aient signalé une incidence plus réduite de cancer de la prostate chez les patients diabétiques de type 2, peu d'études observationnelles ont investiguée si le diabète de type 2 est aussi associé avec une réduction du risque de mortalité relié au cancer de la prostate. De plus, de récentes études expérimentales et observationnelles ont suggéré que la metformine, un agent hypoglycémique oral de première ligne, à une activité antinéoplasique. Jusqu'à présent, il existe peu d'études sur les effets du diabète de type 2 et de son traitement à la metformine sur l'incidence de mortalité du cancer de la prostate. Objectif: Cette thèse a deux objectifs. Le premier est de déterminer si le diabète de type 2 est associé à l'incidence de mortalité du cancer de la prostate et de toute cause. Le deuxième objectif est déterminé si l'usage de la metformine après un cancer de la prostate est associé à un meilleur pronostique du cancer de la prostate. Recherche et méthode: Deux études observationnelles ont été menées, chacune correspondant à un objectif de cette thèse. Ces deux études ont utilisées quatre bases de données électroniques parvenant de la Grande Bretagne, dont le National Cancer Registry, le Clinical Practice Research Datalink, le Hospital Episode Statistics database, et le Office for National Statistics. Pour chaque étude, nous avons assemblé une cohorte d'hommes nouvellement diagnostiqués avec un cancer de la prostate non-métastatique entre le 1er avril 1998 et le 31 décembre 2009 et suivis jusqu'au 1er octobre 2012. En ce qui concerne le 1er objectif, les modèles proportionnels de risque de Cox ont été utilisés pour estimer des rapports de risque (RR) avec à des intervalles de confiance (IC) à 95% de la mortalité reliée au cancer de la prostate et de toute autre cause, comparant les patients avec le diabète de type 2 à ceux sans cette maladie. En ce qui concerne le deuxième objectif, nous avons mené une analyse cas-témoins niché dans une cohorte. Pour cette analyse, la régression logistique conditionnelle a été utilisée pour estimer les rapports de taux (RTs) ajustés avec des ICs à 95% pour estimer l'association entre l'utilisation de la metformine après un diagnostic du cancer de la prostate et le risque de mortalité. Pour ces deux études, les modèles ont été ajustés pour plusieurs variables potentiellement confondantes, incluant l'usage excessif d'alcool, le tabagisme, les comorbidités et autres variables reliées au cancer de la prostate. Résultats: Le diabète type 2 a été associé à un risque de mortalité accru de 24% relié au cancer de la prostate (RR: 1.24, 95% IC: 1.04-1.47) et de 25% relié à toute autre cause de mortalité (RR: 1.25, 95% IC: 1.12-1.41). L'usage de la metformine après le diagnostic du cancer de la prostate n'était pas associé de manière significative à un risque moindre de mortalité relié au cancer (RT: 1.09, 95% IC: 0.51-2.33) ou toute autre cause de mortalité (RT: 0.79, 95% IC: 0.50-1.23). Conclusions: Le diabète type 2 était associé à une incidence élevée de mortalité du cancer de la prostate et de toute autre cause de mortalité. De plus, l'usage de la metformine lors du cancer de la prostate n'était pas associé de manière significative à une réduction du risque de mortalité du cancer de la prostate et de toute autre cause de mortalité. Sur une base de l'association inverse entre le diabète de type 2 et l'incidence du cancer de la prostate, il est possible que différents mécanismes sont invoqués en ce qui concerne la mortalité du cancer de la prostate. D'autres études seront nécessaires pour confirmer les effets de la metformine sur la mortalité. Mots clés: Diabète type 2 (T2D), Metformine, Agents hypoglycémiants, Cancer de la prostate, National Cancer Registry, Clinical Practice Research Datalink (CPRD), Hospital Episode Statistics database (HES), et le Office for National Statistics (ONS)
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.121304 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Bensimon, Leah |
| Contributors | Laurent Azoulay (Internal/Cosupervisor2), Michael Pollak (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses |
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