Tuberculosis (TB) continues to pose a global health threat, and was responsible for 1.4 million deaths worldwide in 2010.1 Health care workers (HCWs) are at risk of TB exposure, infection and disease. Effective screening of HCWs for latent TB infection (LTBI) is a critical element of TB control programs in Canada and elsewhere, and requires accurate and reliable tests to diagnose and predict progression to active disease. Recently, novel blood-based assays called interferon-gamma release assays (IGRAs) have been introduced for the diagnosis of LTBI, as an alternative to the tuberculin skin test (TST). IGRAs offer many advantages over the TST, but in the absence of a gold standard for LTBI, their evaluation is problematic. The use of IGRAs for the screening of HCWs remains controversial, and it is unclear how these novel tests can be incorporated into TB infection control programs. The overall objective of this doctoral thesis was to evaluate whether an IGRA (QuantiFERON-TB Gold In-Tube test [QFT]) could be used to identify LTBI in HCWs undergoing routine occupational TB screening in high (India) and low (Canada) TB incidence countries. This manuscript-based thesis includes 4 manuscripts: 1. Interferon-gamma release assays for tuberculosis screening of healthcare workers: a systematic review (published in Thorax 2012) 2. TB screening in Canadian health care workers using interferon-gamma release assays (published in PLoS One 2012) 3. Repeat TB screening with interferon-gamma release assays in Canadian health care workers: conversions or unexplained variability? 4. Trajectories of tuberculosis-specific interferon-gamma release assay responses among medical and nursing students in rural IndiaIn the systematic review (manuscript 1), we found a total of 50 published studies that evaluated IGRAs in HCWs. We found large variations in rates of conversions and reversions among serial testing studies in HCWs and little information on their association with TB exposure. Among the cohort of 388 Canadian HCWs (manuscript 2), we found low prevalence of positivity for both TST and QFT, but high rates of unexplained test discordance between TST and QFT. QFT test positivity was not associated with occupational TB exposure in the cross-sectional analysis. Upon repeat, annual screening in Canadian HCWs (manuscript 3), we found high rates of QFT conversions and reversions, which could not be explained by recent TB exposure or treatment. Finally, among the Indian HCW cohort (manuscript 4), we saw high within-person variability in interferon-gamma response over time, that could not be explained by TB exposure, and a high rate of QFT reversions in the absence of treatment. Alternative QFT conversion definitions were evaluated in both the Canadian and Indian cohorts. Alternative definitions estimated reduced rates of QFT conversions, but showed no greater association with TB exposure than the conventional definition. Indian HCWs were classified into patterns of change over time based on interferon-gamma responses, and while 'stable converters' were associated with exposure to TB in the hospital prior to enrolment, the prognosis of HCWs with these 'patterns' remains unclear.Overall, because of the dynamic nature of IGRAs, high rates of conversions and reversions, and the lack of any strong association with recent TB exposure, our data suggest that IGRAs may not be well suited for routine serial testing of HCWs. Their implementation in existing HCW screening programs should be done, if at all, with caution, particularly with respect to the interpretation of conversions and reversions. / La tuberculose (TB) demeure une menace à la santé mondiale, et est responsable de 1,4 millions de décès dans le monde en 2010.1 Les travailleurs de la santé sont à risque d'être exposés à la TB, d'être infectés, et de développer la maladie. Le dépistage efficace de la tuberculose latente (LTBI ou latent TB infection) chez les travailleurs de la santé représente un élément crucial des programmes de contrôle de la TB au Canada et ailleurs dans le monde, et nécessite des tests fiables pour le diagnostic de l'infection et le suivi de sa progression vers une maladie évolutive. Récemment, de nouveaux tests sanguins de libération d'interféron-gamma (IGRAs ou interferon-gamma release assay) ont été introduits pour le diagnostic de la LTBI, en tant que solution de rechange au test cutané à la tuberculine (TST ou tuberculin skin test). Les IGRAs offrent de nombreux avantages par rapport au TST, mais l'absence d'une norme de référence pour la LTBI rend leur évaluation problématique. L'utilisation des IGRAs pour le dépistage de la TB chez les travailleurs de la santé demeure controversée, et comment ceux-ci peuvent être intégrés dans les programmes de contrôle de la TB n'est pas une question résolue. L'objectif principal de cette thèse de doctorat était d'évaluer si un nouvel IGRA (le test QuantiFERON-TB Gold In-Tube ou QFT) pourrait être utilisé pour diagnostiquer la LTBI chez les travailleurs de la santé soumis de façon répétée au dépistage de la TB occupationnelle, dans des pays à prévalence élevée (Inde) ou faible (Canada). Cette thèse par articles en inclut 4: 1. Les tests de libération d'interféron-gamma pour le dépistage de la tuberculose chez les travailleurs de la santé: une revue systématique (publié dans Thorax 2012) 2. Le dépistage de la TB à l'aide des tests de libération d'interféron-gamma chez les travailleurs de santé canadiens (publié dans PLoS One 2012) 3. Dépistage de la TB répété à l'aide des tests de libération d'interféron-gamma chez les travailleurs de santé canadiens : conversions ou variabilité non expliquée? 4. Trajectoires des réponses aux tests de libération d'interféron-gamma spécifiques à la tuberculose chez des étudiants en médecine et sciences infirmières de l'Inde rurale Dans la cohorte de 388 travailleurs de santé canadiens (article 2), nous avons trouvé une faible prévalence de résultats positifs pour les tests TST et QFT, mais des taux élevés et inexpliqués de non concordance entre les tests TST et QFT. De plus, les tests QFT positifs n'étaient pas associés à l'exposition occupationnelle à la TB dans l'analyse transversale. Dans le cas des tests de dépistage répétés annuellement chez les travailleurs de santé canadiens (article 3), nous avons trouvé des taux élevés de conversion et de réversion du QFT qui ne pouvaient s'expliquer par une exposition récente à la TB ou un traitement de TB. Finalement, dans la cohorte de travailleurs de santé indiens (article 4), nous avons observé une variabilité chez une même personne élevée de la réponse dans le temps à l'IGRA. Cette variabilité ne pouvait être expliquée par une exposition à la TB. Un taux élevé de réversion du QFT été observés en l'absence de traitement.En somme, étant donné la nature dynamique des IGRAs, les taux élevés de conversion et réversion, et l'absence d'une association claire avec une exposition récente à la TB, nos résultats semblent indiquer que les IGRAs pourraient ne pas être appropriés pour le dépistage répété des travailleurs de santé. Leur implantation dans les programmes de dépistage existants de cette population devrait être faite avec prudence (ou pas du tout), spécifiquement en ce qui a trait à l'interprétation des conversions et réversions.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.114118 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Zwerling, Alice Anne |
| Contributors | Madhukar Pai (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Epidemiology & Biostatistics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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