La restriction de croissance intra-utérine (RCIU) est une conséquence immédiate d’un environnement utérin défavorable qui prédispose les individus atteints à de plus grands risques de développer des maladies cardiométaboliques une fois adulte. L’environnement fœtal s’ajoute ainsi à l’hérédité, au sexe et au mode de vie comme facteur déterminant de la santé cardiométabolique. Afin de mieux comprendre les différents aspects de cette prédisposition, notre laboratoire a développé un modèle animal de RCIU asymétrique recréant une diminution de la perfusion placentaire. La caractérisation des animaux a mis en évidence des différences dans la physiologie cardiovasculaire des individus adultes avec des dissemblances selon le sexe, ainsi qu’une différence dans l’expression de plusieurs gènes impliqués dans le métabolisme lipidique chez le fœtus. A partir de ces données, nous émettons l’hypothèse que le cœur fœtal RCIU subit une reprogrammation métabolique, conséquence du stress causé par l’environnement fœtal défavorable. Nous nous attendons aussi à une régulation différente du métabolisme entre les mâles et les femelles. Pour répondre à cette hypothèse, nous avons tout d’abord déterminé la contribution du métabolisme lipidique dans les cœurs fœtaux RCIU ainsi que sa régulation. Ensuite, nous avons approfondi les conséquences d’un métabolisme lipidique élevé dans les cœurs fœtaux RCIU. Le sexe des animaux a été pris en compte dans nos travaux.
L’ensemble de ces travaux démontrent une plus grande utilisation du métabolisme lipidique chez les fœtus RCIU, impliquant une activation du récepteur nucléaire PPARα et du coactivateur PGC1a par une abondance d’acides gras (AG) à longue chaîne dans les cœurs fœtaux RCIU. L’activation de PPARα entraine une augmentation de l’expression de nombreux gènes impliqués dans l’oxydation des AG et de la biogenèse mitochondriale. Les mitochondries des cœurs fœtaux RCIU femelles montrent de plus grandes capacités de production d’ATP, comparées aux femelles témoins, mais aucune différence n’a été montrée chez les mâles. Un tel dysmorphisme a également été observé dans l’augmentation des capacités d’oxydation des AG à très longues chaînes chez les femelles RCIU, mais pas chez les mâles. L’augmentation de l’expression de Pdk4 dans les cœurs fœtaux RCIU confirme le fort métabolisme lipidique et suggère une abondance d’acétyl-CoA, molécule intermédiaire à plusieurs voies métaboliques, dont la production de corps cétoniques. Nous avons montré une synthèse intracardiaque de corps cétoniques chez les fœtus RCIU, sans élévation de la cétolyse, causant une accumulation d’acétoacétate et de β-hydroxybutyrate (bHB). Enfin, l’exploration des rôles signalétiques du bHB nous a permis d’observer une régulation positive de ce corps cétonique sur le métabolisme lipidique, par une activation de PPARα.
En conclusion, ce projet de thèse a contribué à mieux comprendre les mécanismes d’adaptation métabolique des cœurs fœtaux à une RCIU causée par une diminution de la perfusion placentaire en fonction du sexe. Notre travail ouvre également la voie à de nouvelles avenues de recherche sur le rôle signalétique des corps cétoniques et des AG à longue chaîne dans la programmation des maladies cardiométaboliques. / An unfavorable womb environment often leads to intrauterine growth restriction (IUGR), which is known to increase the likelihood of developing cardiometabolic diseases later in life. The fetal environment is thus added to other factors such as heredity, sex and lifestyle that have an impact on cardiometabolic health. To investigate IUGR predisposed condition, our laboratory has developed an animal model of asymmetric IUGR by decreasing placental perfusion. Our findings using this animal model have highlighted sex-dependent differences in the cardiovascular physiology of IUGR adults, and specific changes in the expression of key genes involved in lipid metabolism in IUGR fetuses. Therefore, we hypothesize that the IUGR fetal heart undergoes a metabolic remodeling in response to the stress caused by the unfavorable uterine environment. We also expect selective metabolic changes in males and females. To verify this hypothesis, we addressed the contribution and regulation of lipid metabolism in IUGR fetal hearts. We also thoroughly investigated the consequences of a high lipid metabolism in IUGR fetal hearts. Changes between males and females were also considered.
This study shows an increased use of lipid metabolism in IUGR fetuses, which involves the transcriptional activation of the nuclear receptor PPARα and the coactivator PGC1 in response to accumulated levels of specific long-chain fatty acids (FA) in IUGR fetal hearts. Activation of PPARα lead to an increase in the expression of critical genes involved in the oxidation of FAs and mitochondrial biogenesis. Mitochondrial respiration analysis demonstrated a greater ATP production capability in female IUGR fetal hearts compared to control females, a finding not observed in males. The increased expression of Pdk4 in IUGR fetal hearts attests such a strong lipid metabolism and suggests an abundance of acetyl-CoA, an intermediate molecule to several metabolic pathways, including the production of ketone bodies. Indeed, our results indicate an increased intracardiac synthesis of ketone bodies in IUGR fetuses without inducing ketolytic genes, resulting in significant accumulation of acetoacetate and β-hydroxybutyrate (bHB). Moreover, we provide evidence of a signaling role of bHB with a positive regulation of lipid metabolism through the transcriptional activation of PPARα.
In conclusion, this thesis contributes to a better understanding of the mechanisms involved in the metabolic adaptation of fetal hearts to IUGR and highlights selective changes according to sex. Our study also paves the way for new research avenues on the signaling role of ketone bodies and long-chain FAs on the programming of cardiometabolic diseases.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/28210 |
| Date | 12 1900 |
| Creators | Maréchal, Loïze |
| Contributors | Brochu, Michèle, Tremblay, André |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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