Les gènes Hox sont présents dans la majorité des espèces du règne animal et sont nécessaires à la différenciation coordonnée des cellules le long de différents axes longitudinaux au cours du développement embryonnaire. Ils sont impliqués dans le maintien de l'homéostasie de nombreux tissus à l'âge adulte. Des mutations affectant leur expression et/ou leur fonction sont ainsi retrouvées dans de nombreux cancers chez l'Homme.Les gènes Hox codent pour des facteurs de transcription reconnaissant des séquences nucléotidiques très similaires. L'interaction avec une classe évolutivement conservée de cofacteurs, les protéines Pbx et Meis, permet aux protéines Hox de reconnaître des sites de liaison plus spécifiques. Cette interaction a d'abord été décrite pour dépendre d'un petit motif commun aux protéines Hox, l'hexapeptide (HX). Cependant, des analyses récentes ont montré que ce motif pouvait en fait être dispensable in vivo, soulignant une capacité étonnante des protéines Hox à pouvoir potentiellement utiliser différents motifs pour interagir avec les mêmes cofacteurs. Mon travail de thèse s'inscrit dans la problématique du rôle des petits motifs dans les interactions Hox-cofacteur. Un premier projet a consisté à réaliser une analyse systématique du mode d'interaction de chaque représentant des groupes de paralogie des protéines Hox humaines avec leurs cofacteurs Pbx/Meis. Ce travail a révélé de nouveaux modes d'interaction pour plusieurs protéines Hox. Un deuxième projet a consisté à mettre en place un nouveau système de crible moléculaire pour identifier des partenaires de la protéine humaine HoxA9 sauvage ou mutée dans son motif HX dans différentes lignées cellulaires. L'ensemble de mon travail de thèse ouvre ainsi de nouvelles perspectives sur notre compréhension du mode moléculaire d'action des protéines Hox et de leurs cofacteurs, que cela soit en contexte développemental normal ou pathologique / Hox genes are present in the vast majority of the animal kingdom, and are required for the differentiation of several longitudinal axes during embryogenesis. There are also involved in the homeostasis of several tissues in the adult organism. Mutations affecting their expression and/or function are found in numerous human cancers.Hox genes encode for transcription factors that recognize short and highly similar DNA-binding sites. The direct interaction between Hox proteins and two evolutionary classes of cofactors, the Pbx and Meis proteins, allows them to recognize more specific DNA-binding sites. This interaction was first described to rely on a common short Hox protein motif called hexapeptide (HX). However, subsequent functional and molecular analyses showed that the HX motif could be dispensable for the interaction with Pbx and Meis partner in vivo. These results strongly suggest that Hox proteins could use different motifs to interact with the same set of cofactors. Such alternative motifs are unknown in mammalian Hox proteins.My thesis work is dedicated to the issue of the role of the HX motif and other short motifs in Hox-cofactor interactions. More particularly, I developed two main projects using human Hox proteins and cell lines derived from different tissues as a model system. My first project consisted in the systematic analysis of the interaction property of all Hox paralogs with the Pbx/Meis cofactors. This work revealed new Pbx/Meis-interaction interfaces in human Hox proteins. My second project consisted in establishing a new molecular screen to identify transcriptional partners of the wild type or HX-mutated human HoxA9 protein in different cell lines.Overall, my thesis work opens new perspectives into our understanding of the molecular mode of action of Hox proteins and their cofactors, in a normal or pathological developmental context
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2016LYSE1177 |
| Date | 13 October 2016 |
| Creators | Dard, Amélie |
| Contributors | Lyon, Merabet, Samir |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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