Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / La maladie de Huntington (MH) est un désordre neurodégénératif très complexe, caractérisé par un éventail de troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques. La maladie origine d'une mutation du gène de la *huntingtine* (*HTT*), laquelle mène à la production de la protéine HTT mutée (mHTT) qui s'agrège et interfère avec les fonctions cellulaires. Bien que la mHTT soit au cœur de la pathologie, de plus en plus d'évidences suggèrent que des formes anormales de la protéine Tau se retrouvent dans les structures cérébrales touchées par la MH. Cependant, ses mécanismes de toxicité sont peu connus. Mon projet de thèse avait donc pour but d'élucider la fonction de Tau dans le contexte de la MH. Nous avons choisi d'étudier l'administration de formes fibrillaires de Tau à des modèles murin et cellulaire de la maladie. L'injection intracérébrale de fibrilles a eu pour effet de précipiter et d'exacerber les déficits cognitifs ainsi que les comportements de type anxieux des souris traitées, lesquels étaient accompagnés par une augmentation des niveaux de protéines insolubles et du nombre d'agrégats de mHTT dans les régions du cerveau ciblées par la maladie. Les observations post-mortem ont de surcroit indiqué que les formes fibrillaires de Tau affectent d'autres éléments clés de la MH, tels que la neuroinflammation microgliale et l'atrophie cérébrale. L'exposition de formes pathologiques de Tau à une lignée striatale immortalisée modélisant la MH a également démasqué une altération de la fonctionnalité de la cellule, dépeinte par une augmentation des niveaux de calcium cytosolique. De là, nous avons émis l'hypothèse que l'accumulation d'inclusions de mHTT, suite à l'administration *in vivo* et *in vitro* de Tau, serait causée, entre autres, par un dysfonctionnement des voies de clairance protéique. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés aux chaperonnes moléculaires, Hsp70 et Hsp90, impliquées dans la protéostase. Nous avons observé que les niveaux solubles de ces protéines étaient effectivement altérés suite à l'exposition aux fibrilles et qu'ils étaient séquestrés à même les agrégats de mHTT. Ces résultats suggèrent une altération du fonctionnement de ces chaperonnes, conduisant à des problèmes de dégradation de protéines pathologiques, et donc une augmentation du nombre d'agrégats mHTT. Nos résultats mettent en lumière les conséquences de Tau sur plusieurs aspects associés à la MH ainsi que sur l'agrégation de la mHTT via un dysfonctionnement de voies de protéostase. Ceci ouvre la voie sur de nouvelles approches thérapeutiques pour traiter la MH, soit en ciblant Tau ou encore en corrigeant/améliorant la dégradation de protéines pathologiques. / Huntington's disease (HD) is a very complex neurodegenerative disorder, characterized by a range of motor, cognitive and psychiatric impairments. The disease originates from a mutation in the *huntingtin* gene (HTT), which leads to the production of the mutated HTT protein (mHTT) that can in turn aggregate and interfere with cellular functions. Although mHTT is a core feature of the pathology, accumulating evidence suggests that abnormal forms of the Tau protein are also found in brain structures affected by HD but little is known about its mechanisms of toxicity. The aim of my thesis was to elucidate the function of Tau in the pathophysiology of HD. We therefore administered fibrillar forms of Tau to mouse and cell models of the disease. Intracerebral injection of fibrils precipitated and exacerbated cognitive deficits and anxiety-like behaviors in treated mice, which was accompanied by increased levels of insoluble proteins and mHTT aggregates in disease-targeted brain regions. Post-mortem observations further revealed that fibrillar forms of Tau affect other key elements of HD, such as microglial neuroinflammation and brain atrophy. Exposure of pathological forms of Tau to an immortalized striatal cell line also unmasked altered cell functionality, depicted by increased cytosolic calcium levels. From this, we hypothesized that the accumulation of mHTT aggregates, following *in vivo* and *in vitro* Tau exposure, would be caused, among other things, by interference of protein clearance pathways. We were particularly interested in the molecular chaperones Hsp70 and Hsp90 involved in proteostasis. We observed that soluble levels of these proteins were indeed altered following exposure to fibrils, and that they were sequestered within mHTT aggregates. These results suggest an alteration in the function of these chaperones, leading to problems with the degradation of pathological proteins, and hence an increase in the number of mHTT aggregates. Our results highlight the consequences of Tau on several aspects associated with HD, as well as on mHTT aggregation via dysfunctional proteostasis pathways. Our findings pave the way for the identification of new therapeutic approaches to treat HD, either by targeting Tau or by correcting/enhancing the degradation of pathological proteins.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/140563 |
| Date | 16 April 2024 |
| Creators | Salem, Shireen |
| Contributors | Cicchetti, Francesca |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xvi, 166 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
Page generated in 0.0276 seconds