Nous avons observé dans une cohorte de 259 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (HF) hétérozygote et de 208 témoins normolipidémiques que le type de mutation causant l’HF était associé à des changements significatifs dans la taille de la principale sous-population de particules LDL. Les patients porteurs d’une mutation récepteur-négatif présentaient un profil lipidique plus défavorable que les patients porteurs d’une mutation récepteur-défectif et que les témoins. Dans la même cohorte, nous avons associé l’HF avec la présence de plus petites particules HDL, qui sont plus rapidement éliminées de la circulation et qui ne peuvent alors plus assurer correctement leur rôle dans le transport inverse du cholestérol. Finalement, nous avons associé l’HF avec des niveaux élevés de résidus de chylomicrons. Les résidus de chylomicrons participent au développement de l’athérosclérose, tout comme les LDL. De plus, ces résultats soulignent le rôle du récepteur des LDL dans la clairance de ces résidus de la circulation chez l’humain. Dans un second volet, nous avons examiné le métabolisme de l’apoprotéine (apo) B-48 dans le diabète de type 2 (DM2). Nous avons observé que les patients atteints de DM2 présentaient des niveaux élevés d’apoB-48 en circulation, dus à une production intestinale élevée et à un catabolisme ralenti. Nous avons par la suite examiné l’effet d’un traitement au fénofibrate ou à l’atorvastatine sur la cinétique de l’apoB-100 et de l’apoB-48 et sur l’inflammation, le stress oxydatif et l’adhésion monocytaire dans le DM2. L’atorvastatine et le fénofibrate ont été également efficaces pour réduire les triglycérides plasmatiques. L’atorvastatine a principalement augmenté le catabolisme des VLDL et des IDL en augmentant le catabolisme via les récepteurs cellulaires, alors que le fénofibrate a principalement augmenté le catabolisme des VLDL, des IDL et des chylomicrons en augmentant la lipolyse. L’atorvastatine a réduit les niveaux d’apoB-48 en diminuant la production intestinale. L’atorvastatine a été efficace pour réduire l’inflammation, le stress oxydatif et l’adhésion monocytaire dans le DM2, alors que le fénofibrate n’a été efficace que pour réduire un seul marqueur d’adhésion monocytaire. Par contre, le fénofibrate a été associé à une augmentation de cholestérol-LDL et de la phospholipase A2-IIA. / We observed in a group of 259 patients with heterozygous familial hypercholesterolemia (FH) and 208 normolipidemic controls that the type of mutation causing FH was associated with changes in the LDL peak particle diameter. Patients carrying a negative-receptor mutation displayed a more deteriorated profile than patients carrying a defective-receptor mutation and than controls. In the same group, we observed that FH was associated to smaller HDL particles, which are more rapidly cleared from circulation and can no longer correctly participate to the reverse cholesterol transport pathway. Finally, we observed that FH is associated to increased fasting levels of chylomicron remnants, which participate to atherosclerosis development, in the same way as LDL do. Moreover, these results underline the role of the LDL receptor in these remnants catabolism. In the second part of the work presented, we examined the metabolism of apoprotein (apo) B-48 in type 2 diabetes mellitus (DM2). We observed that patients with DM2 had increased apoB-48 levels, due to marked increased intestinal production and decreased catabolism. We also observed the effects of a treatment with fenofibrate or atorvastatine on apoB-48 and apoB-100 kinetics and on inflammation, oxidative stress and monocytes adhesion in DM2. Atorvastatin and fenofibrate were equally effective to lower plasma triglyceride levels. Atorvastatin increased VLDL and IDL catabolism by increasing receptor-mediated catabolism while fenofibrate increased VLDL, IDL and chylomicrons catabolism by increasing lipolysis. Atorvastatin decreased apoB-48 levels by decreasing production. Atorvastatin was potent to reduce inflammation, oxidative stress and monocyte adhesion while fenofibrate was potent to reduce only one monocytes adhesion marker. However, fenofibrate increased LDL-C and phospholipase A2-IIA levels.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/25646 |
| Date | 20 April 2018 |
| Creators | Hogue, Jean-Charles |
| Contributors | Lamarche, Benoît, Couture, Patrick |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xvi, 273 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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