Introduction: Le gène O6-méthylguanine-ADN méthyltransferase (MGMT) code pour
une enzyme spécifique réparatrice de l’ADN qui protège les cellules de la toxicité des
agents alkylants. Ainsi, l’activité du MGMT est un mécanisme majeur de résistance
aux agents alkylants. Il a été démontré qu’une diminution de l’expression du gène
MGMT par une hyperméthylation du promoteur résulte en une amélioration de la
survie chez les patients avec certains types de tumeurs qui sont traitées avec des
agents chimiothérapeuthique alkylants. Objectifs: Déterminer la prévalence de la
méthylation du gène MGMT chez des patients avec des cancers épidermoïdes
localement avancés de la sphère ORL traités avec chimioradiothérapie et évaluer
l’impact de cette méthylation sur la survie. Méthodes: Sur 428 patients consécutifs,
traités avec chimioradiothérapie à notre institution et suivis pour un période médiane
de 37 mois, 199 spécimens chirurgicaux paraffinés ont été récupérés. L’ADN était
extrait et modifié par le traitement au bisulfite. Une réaction en chaîne de la
polymérase, spécifique à la méthylation était entreprise pour évaluer l’état de
méthylation du promoteur du gène du MGMT. Les résultats de laboratoire étaient
corrélés avec la réponse clinique. L’analyse statistique était exécutée à l’aide du test
de Fisher pour les données catégoriques et à l’aide des courbes de Kaplan-Meier pour
les échecs au traitement. Résultats : Des 199 extraits d’ADN initiaux, 173 (87%)
étaient modifiés au bisulfite avec succès. Des ces spécimens modifiés, 71 (41%) ont
démontré une hyperméthylation du MGMT. Pour les cas de méthylation et nonméthylation
du MGMT, les caractéristiques des patients n’étaient pas
significativement différentes. Les taux de réponse étaient 71 et 73% (p=NS)
respectivement. Le contrôle locorégional était respectivement 87 et 77% (p=0.26), la
survie sans maladie était 80 et 60% (p=0.38), la survie sans métastase à distance était
92 et 78% (p=0.08) et la survie globale était 64 et 62% (p=0.99) à 3 ans.
Conclusions : L’état de méthylation du MGMT est fortement prévalent (41%) et
semble avoir un possible impact bénéfique sur la survie quand la chimioradiothérapie
est administrée aux patients avec des stades avancés de cancers tête et cou. / Background: The O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) gene encodes
a specific DNA repair enzyme that protects cells from toxicity of alkylating agents.
Thus, MGMT activity is a major mechanism of resistance to alkylating drugs. It has
been shown that decreased MGMT gene expression by promoter hypermethylation
results in improved survival in patients with certain types of tumors that are treated
with alkylating chemotherapeutic agents. Objectives: To determine the prevalence of
MGMT methylation in patients with locally advanced Head and Neck Squamous Cell
Carcinoma (HNSCC) treated with chemoradiation therapy and to evaluate the impact
of this methylation on survival. Methods: Out of 428 consecutive patients treated
with chemoradiation therapy at our institution and followed for a median of 37
months, 199 paraffin embedded biopsy or surgical specimens were retrieved. DNA
was extracted and subjected to bisulfite treatment. A methylation specific PCR
(MSP) was conducted to assess the methylation status of the MGMT gene promoter.
Laboratory data was correlated with clinical response. Statistical analysis was
performed using Fisher’s test for categorical data and Kaplan-Meier’s curves and logrank
statistics for failure times. Results: From the initial 199 DNA extracts, 173
(87%) were successfully modified with bisulfite. Out of these, 71 (41%)
demonstrated hypermethylation of MGMT. For MGMT methylated cases and nonmethylated
cases, patients characteristics were not significantly different. Response
rates were 71 and 73% (p=NS), respectively. Local control rate (LCR) was
respectively 87 and 77% (p=0.26), Disease-free survival (DFS) was 80 and 60%
(p=0.38), distant metastasis free survival (DMFS) was 92 and 78% (p=0.08) and
overall survival (OS) was 64 and 62% (p=0.99) at 3 years respectively. Conclusions:
MGMT methylation status is highly prevalent (41%) and seems to have a possible
beneficial impact on survival when chemoradiation therapy is given to patients with
advanced stage HNSCC.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMU.1866/4909 |
| Date | 12 1900 |
| Creators | Abou Chacra, Zahi |
| Contributors | Soulières, Denis, Guertin, Louis |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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