L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est nouvellement caractérisée par une élévation de la pression artérielle pulmonaire moyenne au-dessus de 20mmHg, une pression capillaire pulmonaire inférieure à 15 mmHg et une résistance vasculaire pulmonaire supérieure ou égale à 3 unités Wood. Cette élévation de la pression et de la résistance vasculaire pulmonaire entraine une hypertrophie cardiaque droite et peut éventuellement mener à la mort prématurée des patients. L’augmentation de la résistance vasculaire est causée par une vasoconstriction et un remodelage important des artères pulmonaires distales, due en grande partie à une prolifération excessive et une résistance à l’apoptose des cellules musculaires lisses d’artères pulmonaires (PASMCs), mais également d’autres cellules constituant la paroi des artères pulmonaires distales telles que les cellules endothéliales et les fibroblastes. Malheureusement, les traitements actuellement disponibles sont limités et ne permettent pas une rémission complète de la maladie. Dans le cancer, le facteur de transcription FOXM1 est fréquemment surexprimé et a été décrit comme un régulateur important de plusieurs processus cellulaires tels que la prolifération, l’inflammation et la réparation des dommages à l’ADN, favorisant le développement et la progression tumorale. Considérant les similitudes entre les PASMCs HTAP et les cellules cancéreuses, nous avons posé l’hypothèse qu’une surexpression de FOXM1 favorise le phénotype des PASMCs HTAP et que son inhibition pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique potentielle. Lors de cette étude, nous avons démontré que FOXM1 est surexprimé dans les PASMCs isolées et dans les poumons de patients HTAP comparativement aux individus témoins, de même que dans différents modèles précliniques. Nous démontrons que la diminution de l’expression de miR-204 observée en HTAP est en partie responsable de la surexpression de FOXM1. L’inhibition moléculaire de FOXM1 par ARN interférant et son inhibition pharmacologique à l’aide de la thiostrepton diminue in vitro la prolifération cellulaire et la résistance à l’apoptose. In vivo, l’administration de la thiostrepton permet d’améliorer l’HTAP établie dans deux modèles. L’amélioration des données hémodynamiques est associée à une diminution du remodelage vasculaire. Nous avons montré que la réversion du phénotype HTAP des PASMCs est attribuable à la diminution de l’expression du facteur anti-apoptotique Survivin et de NBS1, membre du complexe MRN impliqué dans la reconnaissance des dommages à l’ADN, entrainant une diminution de l’activation de voie de réparation des dommages à l’ADN. Nous avons par la présente étude démontré pour une première fois l’implication de FOXM1 dans l’étiologie de l’HTAP et l’intérêt de cibler cette protéine dans le développement de futures thérapies. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a progressive vascular disease newly characterizedby increased mean pulmonary artery pressure above 20 mmHg, capillary pressure under 15mmHg and vascular resistance above or equal to 3 Wood units. This increase in pressure leads to right heart hypertrophy, failure and, eventually, premature death. Increased vascular resistance is caused by vasoconstriction and remodeling of the distal pulmonary arteries, mainly due to excessive proliferation and resistance to apoptosis of pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs), but also from other cells found in the vascular wall such as endothelial cells and fibroblasts. Despite recent advances made in understanding the cellular mechanisms involved in PAH etiology, available treatments remain limited and do not provide a complete cure. In cancer, transcription factor FOXM1 is frequently overexpressed and has been described as a master regulator of multiple cellular process such as proliferation, inflammation and DNA damage repair signaling, thus promoting tumor development and progression. Because of the similarities between PAH-PASMCs and cancer cells, we hypothesized that overexpression of FOXM1 promotes cell proliferation and resistance to apoptosis in PAH and that its inhibition could represent a new therapeutic target. In this study, we demonstrated that FOXM1 is overexpressed in isolated PASMCs and total lung from PAH patients compared to controls as well as in two preclinical animal models. Decreased expression of miR-204 in PAH-PASMCs accounts for FOXM1 overexpression. Molecular (siRNA) and pharmacological inhibition of FOXM1 using thiostrepton decrease cell proliferation and resistance to apoptosis. Daily administration of thiostrepton improves established PAH in two animal models. Improved hemodynamic data are associated with decreased vascular remodeling. We demonstrated that reversal of PAH phenotype is in part due to the downregulation of anti-apoptotic factor Survivin and NBS1, member of the MRN complex involved in DNA damage recognition, which impairs activation of DNA damage repair signaling. With this study, we demonstrated for the first time that FOXM1 is involved in PAH etiologyand the interest in targeting FOXM1 for the development of futures therapies.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/67769 |
| Date | 10 February 2024 |
| Creators | Bourgeois, Alice |
| Contributors | Bonnet, Sébastien, Boucherat, Olivier |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | mémoire de maîtrise, COAR1_1::Texte::Thèse::Mémoire de maîtrise |
| Format | 1 ressource en ligne (xviii, 125 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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