La réponse au choc thermique est un mécanisme de défense largement décrit au cours duquel l'expression préférentielle des protéines de choc thermique Hsp aide la cellule à récupérer des dommages causés par l'hyperthermie, comme la dénaturation/agrégation des protéines. Une des conséquences du choc thermique mise en évidence au laboratoire, est l'activation du facteur de transcription NFκB. Cette activation a lieu pendant la période de récupération suivant ce stress. Par comparaison de la réponse au choc thermique de cellules témoins ou déficientes en NFκB, nous avons cherché à étudier les conséquences de l'activation de NFκB par le choc thermique. Nous avons montré que NFκB active un mécanisme augmentant la survie des cellules soumises à une hyperthermie : l'autophagie. L'absence d'induction de ce mécanisme conduit à la mort par nécrose des cellules déplétées en NFκB. Dans ces cellules, l'induction artificielle de l'autophagie restaure une survie normale au stress thermique. Nous avons montré que les principaux régulateurs de l'autophagie (complexes mTOR et PI3Kinase de Classe III) ne sont pas des cibles modulées par NFκB, en réponse à une hyperthermie. En revanche, l'accumulation de protéines dénaturées voire agrégées est un élément primordial pour l'activation de l'autophagie-dépendante de NFκB. En effet dans les cellules déficientes pour NFκB, contrairement aux cellules témoins, l'accumulation de protéines agrégées induite par le traitement hyperthermique, mais aussi par l'expression de formes mutées d'HspB5, n'est pas résorbée ; ceci indique que le contrôle qualité des protéines est altéré dans ces cellules. Cette altération pourrait provenir d'un défaut de formation du complexe BAG3-HspB8 en absence de NFκB. En effet, nous avons montré que la forte expression des gènes bag3 et hspb8, induite suite au stress thermique, est dépendante de NFκB et que l'accumulation du complexe BAG3-HspB8, observé dans les cellules témoins soumises au choc thermique, est inhibée dans les cellules déficientes pour NFκB. Nos résultats démontrent que NFκB induit un processus autophagique en réponse à l'agrégation protéique induite par l'hyperthermie. Ce mécanisme, nécessitant la formation du complexe BAG3-HspB8, augmente la survie des cellules probablement par l'élimination des protéines agrégées générées au cours du stress thermique
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00926473 |
| Date | 05 October 2011 |
| Creators | Nivon, Mathieu |
| Publisher | Université Claude Bernard - Lyon I |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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