Le développement d'un cancer chez un individu immunocompétent témoigne del'inefficacité de ses défenses immunitaires naturelles à entraver la progression tumorale. Larestauration ou l'induction de réponses immunitaires anti-tumorales efficaces sont des enjeuxmajeurs des stratégies thérapeutiques actuelles. En plus des immunothérapies classiques,visant à activer le système immunitaire des patients contre leurs tumeurs, les thérapiesconventionnelles, telles que les chimiothérapies et la radiothérapie, peuvent avoir des effetsimmunostimulants, en parallèle de leur effet directement cytotoxique sur les cellulestumorales. Parmi celles-ci, les anthracyclines, l'oxaliplatine et la radiothérapie sontnotamment capables d'induire une mort cellulaire immunogène. L'efficacité thérapeutique deces traitements dépend de l'activation de lymphocytes T (LT) CD8 anti-tumoraux,producteurs d'interféron-gamma (IFN-γ). En utilisant des modèles murins de tumeurstransplantées, nous montrons que le traitement des cellules tumorales par des droguesimmunogènes induit la libération d'adénosine triphosphate (ATP) dans le milieu extracellulaire.Ce signal de danger endogène se lie à son récepteur P2RX7 sur les cellulesdendritiques et permet la formation de l'inflammasome NLRP3/ASC/pro-caspase 1,conduisant à l'activation protéolytique de la caspase 1, qui active la pro-interleukine-1β (pro-IL-1β) en interleukine-1β (IL-1β). L'IL-1β peut directement agir sur les LT CD8 pourfaciliter leur polarisation vers un phénotype de lymphocytes T cytotoxiques de type 1 (Tc1).De plus, le traitement de tumeurs établies par des drogues immunogènes induit uneproduction d'IL-17A (IL-17) dans le lit tumoral, au cours de la première semaine suivant letraitement. Les LT gamma delta (LTγδ) sont les principaux producteurs de cette cytokinedans nos modèles. Ces cellules s'accumulent transitoirement dans la tumeur dès le troisièmejour suivant le traitement et leur taux est parfaitement corrélé à celui des LT CD8 producteursd'IFN-γ tumoraux. Comme l'IFN-γ, l'IL-17 et les LTγδ sont nécessaires à l'efficacitéthérapeutique des drogues immunogènes. L'IL-1β produite par les cellules dendritiquesexposées à des corps apoptotiques immunogènes stimule directement la production d'IL-17par les LTγδ. Ces travaux ont contribué à identifier l'ATP extra-cellulaire comme undéterminant moléculaire de l'immunogénicité des cellules tumorales exposées à certainesthérapies anti-cancéreuses conventionnelles. De plus, nous montrons que les traitementscytotoxiques classiques peuvent moduler l'environnement immunitaire dans le lit tumoral, etcontribuer à remplacer une inflammation chronique et immunosuppressive en uneinflammation aigüe et immunogène. L'étude des interactions entre le système immunitaire etles thérapies anti-cancéreuses conventionnelles est nécessaire pour utiliser ces traitements demanière plus rationnelle, en les combinant par exemple à des immunothérapies plusclassiques.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00634183 |
| Date | 16 June 2011 |
| Creators | Aymeric, Laetitia |
| Publisher | Université Paris Sud - Paris XI |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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