L’Ins(1,4,5)P3 joue un rôle évident dans la signalisation cellulaire : il permet la libération du Ca 2+ des stocks intracellulaires par son action au niveau de récepteurs spécifiques. Pour mettre fin à son action, l’Ins(1,4,5)P3 peut être dégradé par une Ins(1,4,5)P3 5-phosphatase en Ins(1,4)P2, un métabolite inactif. L’Ins(1,4,5)P3 peut aussi être transformé en Ins(1,3,4,5)P4 par une Ins(1,4,5)P3 3-kinase. L’Ins(1,3,4,5)P4 semble posséder des capacités de signalisation propres ou au contraire liées à celles de l’Ins(1,4,5)P3.
L’Ins(1,3,4,5)P4 est aussi le point de départ de toute une série d’inositol hautement phosphorylés, dont les rôles ne sont pas clairs. Trois isoformes de l’Ins(1,4,5)P3 3-kinase existent (A, B et C). Ces isoformes possèdent un domaine catalytique carboxy-terminal bien conservé. Par contre, les domaines amino-terminaux sont spécifiques et leur permettraient d’établir des interactions ou de subir des régulations propres. Pour tenter d’élucider le rôle fonctionnel de l’Ins(1,3,4,5)P4, nous avons généré et analysé des souris déficientes pour les isoformes B et C de cette enzyme.
Les souris déficientes pour l’Ins(1,4,5)P3 3-kinase C ne présentent pas de phénotype évident, ce qui suggère que son rôle n’est pas crucial ou que son absence peut être compensée par une autre enzyme.
Les souris déficientes pour l’Ins(1,4,5)P3 3-kinase B, par contre, présentent une immunodéficience caractérisée par une absence spécifique des lymphocytes T αβ périphériques. Cette absence fait suite à un blocage dans la différenciation du précurseur du lymphocyte, le thymocyte. Les caractéristiques de la signalisation induite par le récepteur de surface (TCR) permettent la sélection des thymocytes, de manière à constituer un pool de lymphocytes T restreints pour le MHC et tolérants pour le soi. Nous avons montré que ces phénomènes de sélection étaient défectueux dans les thymocytes mutants, du fait de leur hyporéactivité à la stimulation par le TCR. Le mécanisme responsable de cette hyporéactivité n’est pas encore élucidé. A première vue, la mobilisation de Ca 2+ ne semble pas altérée dans ces thymocytes mutants en réponse à des stimulations classiques. Cependant, d’autres types de stimulation, se rapprochant plus de celles réellement rencontrées par le thymocyte in vivo, doivent encore être investigués. L’intégrité d’autres voies de signalisation cruciales du lymphocyte T doit aussi être vérifiée.
En conclusion, l’isoforme B de l’Ins(1,4,5)P3 3-kinase et l’Ins(1,3,4,5)P4 qu’il produit jouent un rôle crucial dans la différenciation du thymocyte, par un mécanisme qui reste encore à déterminer.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:BICfB/oai:ulb.ac.be:ETDULB:ULBetd-01222004-194714 |
| Date | 28 January 2004 |
| Creators | Pouillon, Valérie |
| Contributors | Lebrun, Philippe, Schurmans, Stéphane, Eizirik, Decio, Goldman, Michel, Content, Jean, Plum, Jean, Van den Eynde, Benoît |
| Publisher | Universite Libre de Bruxelles |
| Source Sets | Bibliothèque interuniversitaire de la Communauté française de Belgique |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | text |
| Format | application/pdf |
| Source | http://theses.ulb.ac.be/ETD-db/collection/available/ULBetd-01222004-194714/ |
| Rights | restricted, J'accepte que le texte de la thèse (ci-après l'oeuvre), sous réserve des parties couvertes par la confidentialité, soit publié dans le recueil électronique des thèses ULB. A cette fin, je donne licence à ULB : - le droit de fixer et de reproduire l'oeuvre sur support électronique : logiciel ETD/db - le droit de communiquer l'oeuvre au public Cette licence, gratuite et non exclusive, est valable pour toute la durée de la propriété littéraire et artistique, y compris ses éventuelles prolongations, et pour le monde entier. Je conserve tous les autres droits pour la reproduction et la communication de la thèse, ainsi que le droit de l'utiliser dans de futurs travaux. Je certifie avoir obtenu, conformément à la législation sur le droit d'auteur et aux exigences du droit à l'image, toutes les autorisations nécessaires à la reproduction dans ma thèse d'images, de textes, et/ou de toute oeuvre protégés par le droit d'auteur, et avoir obtenu les autorisations nécessaires à leur communication à des tiers. Au cas où un tiers est titulaire d'un droit de propriété intellectuelle sur tout ou partie de ma thèse, je certifie avoir obtenu son autorisation écrite pour l'exercice des droits mentionnés ci-dessus. |
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